STM丨感覺神經(jīng)：兒童骨骺生長板損傷后異常骨化的“幕后推手”

為什么有些孩子骨折后會留下終身骨骼畸形？來自約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理系A(chǔ)aron W. James團隊的最新研究給出了一個出人意料的答案：問題不在骨頭，而在神經(jīng)——是感覺神經(jīng)在“幫倒忙”。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，當兒童骨骼的“生長發(fā)動機”——骨骺生長板受損時，感覺神經(jīng)會迅速“入侵”損傷部位，釋放信號分子，指揮局部細胞走向異常骨化。更令人振奮的是，一種已在全球超過1500萬患者中使用的FDA批準長效鎮(zhèn)痛藥，能有效切斷這一錯誤指令。該研究近日發(fā)表于Science Translational Medicine，題為：Somatosensory nerves drive pathologic bony bar formation after physis injury through pleiotrophin signaling in mouse models（第一作者李釗；邢鑫）。

被忽視多年的“元兇”

生長板是位于長骨末端的軟骨組織，驅(qū)動骨骼縱向生長。兒童骨骼損傷中，15%–30%累及生長板；一旦嚴重受損，高達30%的患兒會形成“骨橋”（bony bar）——異常骨組織像一座“錯建的橋”橫亙在損傷的軟骨區(qū)域，阻斷正常生長，導(dǎo)致肢體長短不一、骨骼彎曲等畸形，患兒往往需要接受多次矯正手術(shù)。

目前臨床主要依靠手術(shù)切除加填充物阻隔，但療效有限、復(fù)發(fā)率高。骨橋究竟從何而來？這一機制長期成謎，預(yù)防手段更是一片空白。

”正常的生長板軟骨既沒有神經(jīng)，也沒有血管，”該研究第一作者、約翰霍普金斯大學(xué)病理系李釗博士指出，“但損傷發(fā)生后，感覺神經(jīng)仿佛收到‘召喚’，迅速長入——而這恰恰是問題的開端。”

三重驗證，鎖定神經(jīng)的因果作用

為確證感覺神經(jīng)在骨橋形成中的關(guān)鍵角色，研究團隊采用了三條完全獨立的策略抑制TrkA?感覺神經(jīng)信號：

利用TrkAF592A基因工程小鼠，通過小分子1NMPP1精準、可逆地"關(guān)閉"感覺神經(jīng)活性；全身給予TrkA小分子抑制劑GW441756；局部注射FDA批準的長效鎮(zhèn)痛藥布比卡因脂質(zhì)體（Exparel）。

三條路徑殊途同歸：無論采用哪種方式阻斷感覺神經(jīng)信號，病理性骨橋形成均顯著減少，最大降幅約60%，同時神經(jīng)纖維與血管向損傷部位的侵入也明顯受抑。三種方法結(jié)果的高度一致，有力證明了感覺神經(jīng)是骨橋形成的關(guān)鍵驅(qū)動因素，而非偶然伴隨現(xiàn)象。

更具說服力的是，研究者在人類生長板損傷的臨床樣本中觀察到了相同的病理圖景——神經(jīng)與血管"長驅(qū)直入"受損軟骨組織，為這一發(fā)現(xiàn)的臨床價值提供了直接證據(jù)。

揭開分子機制：神經(jīng)釋放的“骨化指令”

神經(jīng)究竟如何"遙控"骨骼異常生長？

團隊對支配生長板的背根神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元進行逆行示蹤標記和單細胞RNA測序，結(jié)合損傷組織的轉(zhuǎn)錄組分析與細胞間通訊預(yù)測，最終鎖定關(guān)鍵信號分子——多效生長因子Pleiotrophin（PTN）。這是PTN首次被鑒定為神經(jīng)源性的骨化調(diào)控因子。

為驗證PTN的功能，研究團隊采用了功能獲得與功能喪失兩種互補策略，構(gòu)建了完整的證據(jù)鏈：

• “加法”驗證：在離體器官培養(yǎng)體系中，向損傷生長板直接添加外源性PTN蛋白，可顯著促進骨化，表現(xiàn)為骨體積和骨密度的增加。

• “減法”驗證：在感覺神經(jīng)節(jié)中條件性敲除Ptn基因后，骨橋形成減少約62%，而神經(jīng)與血管的侵入不受影響。

兩種策略、相反操作、一致結(jié)論——PTN正是感覺神經(jīng)派出的“執(zhí)行者”：它并非引導(dǎo)神經(jīng)入侵的“開路先鋒”，而是神經(jīng)抵達后釋放的"骨化指令"，通過旁分泌作用直接作用于生長板內(nèi)的間充質(zhì)細胞，將其推向成骨分化。

“感覺神經(jīng)不只是被動傳遞疼痛信號，它們在主動‘指揮’損傷修復(fù)，”通訊作者Aaron W. James教授表示，“只不過在生長板這個特殊環(huán)境中，這份'好意'釀成了異常骨化的惡果。”

一條直通臨床的轉(zhuǎn)化路徑

研究中使用的布比卡因脂質(zhì)體是一種非阿片類長效鎮(zhèn)痛藥，已獲FDA批準用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，其多囊脂質(zhì)體緩釋技術(shù)使單次給藥即可維持數(shù)天藥效。

研究顯示，圍手術(shù)期局部給予該藥，可同時抑制損傷部位的神經(jīng)侵入和異常骨化，且對軟骨細胞無直接毒性。這意味著，對高危生長板損傷的患兒而言，手術(shù)時的一次局部神經(jīng)阻滯，或許能一箭雙雕：既鎮(zhèn)痛，又防畸形。

“骨骼神經(jīng)系統(tǒng)長期被認為只負責(zé)感知疼痛、壓力和位置，其在骨骼疾病中的主動調(diào)控作用遠未得到重視，”李釗博士表示，“這項研究不僅揭示了生長板損傷修復(fù)的新機制，更指出了一條觸手可及的臨床預(yù)防策略——用現(xiàn)有藥物靶向神經(jīng)與骨骼之間的‘錯誤對話’。”

“有趣的是，幾乎所有骨骼疾病都伴隨疼痛，無論是創(chuàng)傷、感染還是腫瘤，”James教授補充道，"這讓我們不得不思考：感覺神經(jīng)在骨骼病變中扮演的角色，可能遠比想象中更主動、更復(fù)雜。" 團隊今年1月發(fā)表于Science的另一項研究——Mapping somatosensory afferent circuitry to bone identifies neurotrophic signals required for fracture healing（李釗博士為共同第一作者）——恰好為這種復(fù)雜性提供了注腳。那項研究發(fā)現(xiàn)，在普通骨折愈合中，感覺神經(jīng)釋放的成纖維細胞生長因子9（FGF9）是啟動骨再生不可或缺的信號；一旦失去神經(jīng)支配，骨修復(fù)便會嚴重受損。兩項研究放在一起，構(gòu)成了耐人尋味的對照：同樣是感覺神經(jīng)釋放的骨化信號，在骨折中是修復(fù)再生的“功臣”，在生長板損傷中卻成了制造畸形的“禍首”。神經(jīng)源性信號本身并無好壞，真正決定結(jié)局的，是骨骼所處的微環(huán)境。“理解感覺神經(jīng)如何在'促進修復(fù)'與'誘導(dǎo)畸形'之間做出不同的選擇，”James教授表示，“將是我們下一步最重要的課題——這不僅關(guān)乎生長板損傷，也可能為骨折不愈合等其他骨骼疾病的治療帶來新的思路。”

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制版人： 十一

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