上海6歲女童死于基因治療試驗：一起不該發生的科研倫理悲劇

7月23日，《科學》刊發重磅新聞調查，披露一年前上海一位6歲女童“小美”接受試驗性的基因編輯治療，試圖治愈罕見的遺傳病，卻因嚴重不良反應去世。之后超過一年的時間里，這起死亡沒有被公開披露，相關臨床前研究卻發表在頂級期刊，研究人員享受著學術界與媒體的贊譽。

這起令人震驚的悲劇涉及當下基因編輯技術的天然缺陷、罕見病臨床試驗的風險規避等諸多問題。

我們看到的是一個本來不應該進行、有多個節點應該被叫停的基因治療試驗，荒唐地一路自動駕駛沖下懸崖……

任何醫學療法、藥物都涉及收益與風險，藥品管理部門審核新藥上市時需要考慮這個藥的療效是什么，常見副作用是什么，罕見副作用又是什么，綜合收益大于風險，才應批準。

“小美”接受的是試驗性的基因治療，這個階段的藥物收益風險平衡與上市藥物有所不同，允許有更多不確定性，否則也不會稱作“試驗”，即便如此，依然需要盡量把受試者要面臨的風險降低。

為什么臨床試驗需要分1、2、3期，最初的1期試驗不僅要從一名受試者開始，還需要從研究的最低劑量起始——這個最低劑量遠低于動物實驗里觀察到任何不良反應的劑量，都是為了降低受試者面臨的安全風險。

允許受試者面臨的風險也與受試者的具體病情相關。例如不少人印象里最早的1期臨床試驗是找健康志愿者，很多疾病確實如此，但癌癥藥物由于往往具有明確的毒性，最初的人體試驗也要在病人里進行。

參考這些規避風險的原則，“小美”接受的試驗性基因治療問題重重。

她接受的是堿基編輯治療，base editing，是一種改良版的CRISPR基因編輯，優點是更精準編輯基因組：基因組有4個編碼ATCG，堿基編輯可以把C改成T，A改成G。此外，這種技術在編輯基因組時只會切斷雙鏈的DNA里的一條鏈，不是傳統CRISPR的雙鏈全部切斷后編輯，脫靶風險更低。

可即便有這些優點，堿基編輯依然無法規避目前明確知道的基因治療的諸多風險：

第一，脫靶的風險依然存在。這類風險帶來的一個顯著問題是癌癥——當基因組編輯、改動發生在并非我們想改動的原癌基因、抑癌基因，就可能導致癌癥。早期基因治療的癌癥風險更高，即使近些年的基因治療這方面有改進，依然無法完全排除。

第二，病毒載體的免疫反應。包括堿基編輯在內的基因治療，越來越多的風險尤其是受試者接受治療后立刻會面臨的風險，來自基因治療里使用的病毒載體。

編輯基因的工具，比如Cas蛋白——類似針對基因組的手術刀，需要遞送到人體細胞內，一些特殊的病毒是目前進行體內基因編輯少數可用的遞送載體。因此，體內直接進行的基因治療——“小美”就是這種情況，很多都要輸入大量病毒，最常用的是各種AAV病毒。

盡管AAV病毒安全性比更早的基因治療試驗采用的腺病毒好很多，可是由于基因治療需要注射的病毒非常多，依然可以激發嚴重的免疫反應。靜脈注射AAV時，大部分病毒會到肝臟，這導致肝損傷幾乎是AAV基因治療的普遍風險，嚴重時可以致死。即便是獲準上市的基因治療也是如此，例如治療罕見病SMA的基因治療Zolgensma就有過上市后患者肝衰竭死亡的案例。

脫靶、病毒載體的免疫反應風險意味著基因治療只適合非常嚴重的疾病，類似抗癌藥因為癌癥的致命性允許更大的毒副作用，疾病必須夠危險才能讓基因治療的風險變得值得。

第三，基因治療缺乏精準的劑量調控。我們可以通過病毒載體把基因編輯的工具，如Cas蛋白輸入到人體里，可是在人體里哪些細胞會被“編輯”存在不確定性。100%的編輯，也就是所有我們想編輯的細胞都被編輯是不可能的，除了眼部、肝臟等少數特殊器官，很多組織做基因編輯的效率只有10-20%。

編輯效率還難以調控，用同樣多的病毒載體，一個患者可能20%的靶向細胞被編輯，另一個可能只有10%，而且就算增加病毒輸入量也未必能提升。這和傳統小分子、抗體藥物有明確的藥代動力學特征完全不同。像PD-1抗體完全可以保證使用的劑量徹底覆蓋患者體內的靶點PD-1，基因治療毫無可能。

這意味著體內基因治療當下適用的多是“治療窗口”非常大的疾病。如血友病是凝血因子有缺陷，凝血因子的“治療窗口”很大，很少一點就能滿足凝血反應的需求，多一些也沒有風險。只有這些特殊疾病做基因治療才能回避缺乏劑量調控的缺陷，收獲足夠的療效。

第四，機會成本。適合當載體的AAV病毒種類有限，同樣由于病毒載體的免疫反應，注射過一種AAV載體后，人體對這種載體會產生抗體，如果要再度注射，病毒會被迅速清除，無法再起到載入基因治療的作用。因此，基因治療往往具有“一次性”，做一次基因治療也意味著用上了受試者/患者未來接受任何基因治療的機會。

當我們說基因治療可以一次性治愈遺傳疾病這種無限潛力時，需要謹慎這本質上是“一錘子買賣”，“一勞永逸”的另一面是“不逸也永”。

綜合這些風險，基因治療——包括堿基編輯治療，無論是上市還是在研藥物，絕非什么情況都能上，而是很多情況不能上，“小美”的案例恰恰突破了諸多明確的禁忌。

《科學》報道里提到了同樣發生在25年的幼童KJ接受堿基編輯基因治療，那次堿基編輯治療非常成功，創下了首個個人定制堿基編輯治療的突破。

KJ在25年2月接受基因編輯，“小美”是3月，兩個孩子得的都是極為罕見的遺傳病，接受基因治療技術類似，結局卻是天壤之別，背后正是對基因治療安全邊界的尊重與否。

KJ出生于24年8月，患的是CSP1缺陷癥，這是肝臟里缺少一種代謝蛋白質必須的酶，導致蛋白質代謝時有毒的中間產物氨積累。這種疾病是致命的，過去只有肝移植可以挽救。在25年2月接受基因治療前，6個月大的KJ就沒離開過醫院，給如此小的嬰兒做肝移植也受到是否有供體等限制。

可以說不試基因治療，KJ活下去長大的可能性微乎其微。

“小美”是什么情況？她是一個叫CHD3的蛋白上出現突變，使得這個蛋白穩定性下降，導致了疾病也很罕見，全球已知只有兩百多人。病癥表現主要為神經系統，嚴重的可能完全沒有語言能力。

可是CHD3突變帶來的神經系統影響有很大個體差異，像小美只是并不算嚴重的自閉癥。據她父母描述，“小美”學習事物的速度慢于普通孩子，可她終究是健康長到了6歲。她是有罕見的遺傳病，但不是所有罕見病都等于嚴重疾病。

有什么理由讓這樣一個沒有性命之憂，可能可以通過自閉癥行為治療等方式獲得正常人生的孩子去接受有明確嚴重風險、有效性未知的基因治療呢？

說到有效性，由于KJ是肝臟的一個酶有問題，占了當下基因治療的兩大優勢：需要靶向的器官是編輯效率最高的肝臟，載體選擇也多，不僅可以用AAV，還可以用納米脂質顆粒等非病毒載體（KJ就用了后者）；修正這些酶一般治療窗口大，“改”出一小部分就夠。

KJ不僅得了不用基因治療不行的病，還是很適合基因治療的病。

“小美”呢？

基因治療在她身上需要編輯中樞神經系統的細胞，編輯效率遠低于肝臟。根據給她做基因編輯的研究組的小鼠研究，大概只有30%。更關鍵的是神經系統疾病更為復雜，編輯多少細胞可以緩解自閉癥，沒人知道。

研究組依靠的證據是老鼠的“自閉癥”表現有好轉。盡管耗子未必不能得“自閉癥”，但這類神經系統疾病是小鼠模型缺陷最多、最可能不代表人類疾病情況的疾病類型。

這意味著即便“小美”沒有因不良反應喪命，她能否從基因治療里獲益也高度不確定。

由于是極為罕見的疾病，KJ和“小美”都是為他們定制個人的基因編輯治療，具體治療的有效性安全性論證完全依賴動物實驗。

值得注意的是在“小美”的案例里，小鼠模型用了靜脈注射的AAV，和最后給“小美”用的AAV無論是具體種類還是遞送方式（“小美”是注射到腦脊液）都不同。

這種差異下，小鼠模型的參考價值還有多少？

其實在基因治療方面，小鼠模型有天然缺陷：小鼠的免疫系統對AAV等病毒的耐受遠高于人，基于小鼠模型容易高估AAV基因治療的安全性。

令人詫異的是，給“小美”做治療的研究組在后續的猴子毒理實驗里觀察到不良反應卻未能重視，依然執意在一個月后做治療。

就算是純動物實驗，如果在小鼠里看到毒性，毫不顧忌直接給猴子用，也應該會被實驗動物使用與管理委員會否決，更何況面對的是一個6歲的小孩？

“小美”接受的試驗性治療是研究者發起（IIT），和藥企發起的研究（IST）在監管上有差異，IIT不以上市藥物為目的，由醫院、科研院所等學術單位的研究人員發起，不經藥品監督部門審核，很多時候只需所屬學術單位的倫理審查。

盡管監管不如IST嚴苛，“小美”的試驗依然存在足夠多的問題：

基因治療明確的潛在風險遠遠超出“小美”的病情允許接受的程度。

當下中樞神經系統基因編輯效率遠不如肝臟等器官，能否治療“小美”的自閉癥高度不確定。

研究者給出的動物實驗與人體治療方案在病毒載體、給藥方式上均不一致，缺乏指導意義。

以上任何一條都應該足以讓相關研究機構的倫理委員會做出叫停試驗，這個并不困難的決定。

令人震驚的是據稱研究人員未將猴子的毒理發現上報。雖說倫理委員會能說自己未看到那些毒性反應發現，但除非研究人員連做猴子毒理實驗這件事都未告知，相關審查人員應該要求看到毒理結果再啟動試驗。試問，為了人的試驗去做猴子毒理，最后研究人員卻連毒理報告都不給就要啟動人體試驗，符合基本的邏輯道理嗎？

2025年2月17日，相關公司給出了猴子中所有測試劑量均觀察到肝臟損傷這種AAV載體導致的免疫反應副作用的報告。

兩天后，“小美”父母簽署了知情同意，一份沒有明確提及死亡風險的知情同意書——倫理委員會如何放過一份不提死亡風險的首次人類試驗知情同意書，是另一個匪夷所思的細節。

3月24日，“小美”接受了注定她最終命運的治療。

不到一周，“小美”死于治療引發的副作用，高度疑似是注射大量AAV病毒引發的免疫反應導致，這是AAV基因治療最著名、最廣為人知的嚴重不良反應。

一個6歲的生命因為一個有無數個理由可以被叫停、應該被叫停的試驗消逝。一年后，相關研究人員依然可以面不改色宣傳“小美”試驗相關的小鼠模型研究發表于頂級期刊，成了這起令人震驚的悲劇里最令人震驚的注腳。