肝細胞癌免疫微環境全景剖析，引領免疫治療前沿探索新方向

HCC微環境異質性顯著，免疫治療面臨關鍵挑戰。

原發性肝癌是全球第6位常見惡性腫瘤及第3位腫瘤相關死亡原因，2022年全球新發病例約86.5萬例，死亡病例約75.8萬例[1]。其中，肝細胞癌（HCC）為最主要病理類型，約占80%[2]。HCC多發生于慢性肝臟炎癥背景下，長期炎癥刺激與組織重構共同塑造了一個高度異質且動態演變的腫瘤微環境（TME），圍繞其免疫特征的研究已成為基礎與轉化研究的重要方向。近年來，以免疫檢查點抑制劑（ICIs）為代表的免疫治療策略顯著改善了晚期HCC患者的臨床結局。然而，受慢性炎癥、纖維化及代謝異常等多重因素影響，HCC免疫微環境普遍呈現免疫抑制與顯著異質性特征，限制了免疫治療的總體應答率及持久獲益。因此，系統剖析HCC免疫微環境的多維特征并深化相關機制研究，對于優化現有治療策略、推動聯合治療模式發展及實現個體化免疫治療具有重要意義。

近期，Cellular & Molecular Immunology上發表的一篇綜述[3]系統闡述了HCC微環境特征，重點梳理了參與HCC發生發展的關鍵免疫細胞類型，并概述了調控相關免疫反應的前沿研究工具與新興治療策略研究進展。本文特對該綜述的重要內容進行整理與歸納，以饗讀者。

聚焦免疫細胞調控機制，深度解析HCC微環境特征

成纖維細胞在HCC發生發展中的促進作用

肝星狀細胞（HSC）是癌前纖維化的關鍵驅動因素。肝損傷后，HSC可被細胞因子、趨化因子、氧化應激及自噬等多種機制激活，轉分化為表達α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的肌成纖維細胞，繼而大量合成細胞外基質（ECM），推動肝臟向肝硬化及炎癥表型轉化，為HCC的發生創造有利微環境。癌相關成纖維細胞（CAFs）是HCC腫瘤微環境的重要組成部分，主要來源于靜止型HSC，可通過分泌趨化因子和細胞因子促進免疫抑制細胞募集，參與構建促腫瘤性免疫微環境并形成促癌正反饋通路。

腸–肝軸在HCC發生發展中的作用

肝臟通過門靜脈系統與腸道直接相連，腸道屏障受損可致細菌產物移位，激活肝內免疫反應并誘發慢性炎癥與纖維化，最終推動HCC發生。腸道菌群失調與慢性肝病進展及HCC發生密切相關，并可通過調節Treg細胞、MDSC及CD8?T細胞等免疫細胞群體，影響腫瘤相關免疫反應。通過糞便菌群移植、益生菌、抗生素及飲食干預等方式調節腸道菌群可能有助于延緩HCC進展并增強ICIs療效。

先天性免疫細胞在HCC發生發展中的作用

肝臟富含多種常駐先天性免疫細胞。巨噬細胞通過PD?1/PD?L1軸誘導CD8?T細胞耗竭，是免疫逃逸的關鍵驅動因素。樹突狀細胞（cDC）負責抗原呈遞，是連接先天與適應性免疫的重要樞紐。中性粒細胞貫穿HCC發生、進展與轉移全過程。髓源性抑制性細胞（MDSC）通過多途徑發揮免疫抑制作用，參與HCC免疫微環境塑造。自然殺傷（NK）細胞及NKT細胞發揮直接細胞毒作用，構成抗病毒、抗腫瘤免疫的重要防線。

圖1. 髓系細胞介導的免疫抑制和細胞毒性T細胞耗竭在HCC免疫微環境中的作用

適應性免疫細胞在HCC發生發展中的作用

適應性免疫細胞在免疫監視與疾病進展中發揮關鍵作用。CD4?T細胞參與維持肝臟免疫穩態并支持抗腫瘤免疫反應，部分表觀遺傳調控機制可通過增強CD8?T細胞活化而強化免疫監視效應。CD8?T細胞是主要的效應細胞群體，可通過誘導靶細胞凋亡介導對病毒感染細胞及腫瘤細胞的細胞毒作用。調節性T細胞（Tregs）在HCC微環境中常與免疫抑制增強相關。B細胞在HCC中的具體作用尚未完全明確，但不同亞群呈現功能異質性。

圖2.HCC微環境中其他先天性與適應性免疫細胞的激活與抑制作用

前沿實驗技術拓展科研新域，創新實驗模型賦能研究新程

前沿實驗技術在HCC免疫微環境研究中的應用

多重免疫熒光（mIF）可在組織水平同步檢測多種免疫標志物，用于細胞類型鑒定及空間分布分析；流式細胞術（FC）適用于單細胞表型解析及免疫細胞亞群分選。單細胞RNA測序（scRNA-seq）可系統解析腫瘤內及鄰近組織中免疫細胞的轉錄異質性。空間分辨組學技術（空間蛋白質組學、轉錄組學、代謝組學）可通過保留組織結構信息，實現分子表達的原位定位分析。此外，肝癌來源類器官模型為體外研究HCC結構與微環境特征提供了理想的功能平臺。

圖3. HCC免疫微環境研究中的前沿實驗技術概述

HCC免疫微環境研究中的實驗動物模型

基因工程小鼠模型（GEMM）可較好重現HCC的遺傳與組織學特征，特定免疫調控基因的轉基因模型有助于研究免疫檢查點及細胞因子信號在腫瘤微環境中的作用。化學致癌模型（如DEN誘導模型）常用于構建HCC發生過程模型，并用于評估免疫系統在致癌過程中的參與機制。同基因移植模型通過原位接種同源腫瘤細胞，保留完整免疫系統，適合開展抗腫瘤免疫反應研究。患者來源異種移植模型（PDX/PDTX）將人源腫瘤組織移植至免疫缺陷小鼠體內，常用于評價腫瘤生物學特征及免疫治療反應。此外，飲食與代謝相關誘導模型（如高脂、高糖飲食或酒精暴露）也可用于構建與代謝性肝病相關的HCC研究模型。

圖4. HCC免疫微環境研究中的實驗動物模型概述

免疫治療重塑HCC治療格局，新興治療策略開啟抗癌新篇

HCC的常規治療策略

HCC的治療策略需綜合腫瘤分期、病灶范圍、基礎肝功能及患者合并癥等因素進行個體化選擇。對于病變局限于肝內且肝功能儲備較好的患者，優先考慮局部或區域性治療手段，包括肝切除術、局部消融治療、經導管動脈化療栓塞術（TACE）、選擇性內放射治療（SIRT）及放射治療等。對于伴有血管侵犯或肝外轉移的患者，通常以全身治療為主要一線方案。當患者處于明顯肝功能失代償狀態時，多數局部及全身治療因毒性和并發癥風險較高而受限；在嚴格篩選條件下，肝移植可作為潛在根治性治療選擇，主要適用于復發風險較低的特定患者人群。

圖5. 巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期系統及對應的HCC治療策略

ICIs在HCC中的應用進展

近年來，免疫治療的突破性進展顯著重塑了HCC的系統治療格局，以抗PD-1/PD-L1及抗CTLA-4為代表的ICIs在多項Ⅲ期研究中取得陽性結果，推動晚期肝癌一線治療邁入免疫聯合治療時代。

IMbrave150研究[4]評估了阿特珠單抗聯合貝伐珠單抗在一線治療中的療效，結果顯示聯合方案可顯著改善總生存期（OS）（HR=0.58，95%CI 0.42–0.79；p＜0.001）和無進展生存期（PFS）（HR=0.59，95%CI 0.47–0.76；p＜0.001），奠定了免疫聯合抗血管生成治療的重要地位。HIMALAYA研究[5]評估了STRIDE方案（曲麥利尤單抗聯合度伐利尤單抗）對比索拉非尼的一線治療療效，研究達到了主要終點OS，中位OS分別為16.43個月與13.77個月（HR=0.78，95%CI 0.65–0.93；p＝0.0035），確立了雙免聯合方案在一線治療中的臨床價值。CheckMate 9DW研究[6]中伊匹木單抗和納武利尤單抗（O+Y）方案的中期分析同樣達到了主要終點OS，結果進一步支持ICIs在晚期HCC中的應用前景。

圖5. HCC一線治療陽性Ⅲ期臨床研究結果概覽

HCC免疫治療療效的分子預測標志物

分子生物標志物能夠揭示HCC的分子圖譜，并為免疫治療療效預測與患者分層提供重要依據。目前研究較多的潛在預測標志物包括腫瘤突變負荷（TMB）、微衛星不穩定性（MSI）、TP53基因突變、PD-L1表達水平以及循環腫瘤DNA（ctDNA）等。此外，整合多參數特征的人工智能模型也正逐步應用于療效預測評估。

HCC的其他新興治療策略

目前，多種新興治療策略正在積極探索。為克服耐藥及應答不足問題，研究重點逐漸轉向基于協同互補機制的多模式聯合療法。新型靶點亦受到關注，其中TIGIT作為一種表達于T細胞和NK細胞上的抑制性受體，通過抑制抗腫瘤免疫反應參與免疫逃逸，被認為是HCC潛在的免疫治療新靶點之一。與此同時，HCC疫苗療法可通過刺激免疫系統識別并清除癌細胞。此外，CAR-T細胞療法通過基因工程改造患者T細胞，使其獲得特異性識別和殺傷腫瘤細胞的能力，展現出一定的應用前景。

總結

該綜述系統梳理了HCC免疫微環境的關鍵組成與功能特征，總結了相關發病機制及免疫反應研究的前沿技術及創新實驗動物模型。在治療策略方面，該綜述概述了以ICIs為核心的一線治療格局演變及多項關鍵Ⅲ期研究證據，同時整合了免疫療效相關分子預測標志物及多種新興治療策略的研究進展。展望未來，隨著多組學整合分析與人工智能技術的深入應用，HCC免疫微環境特征將進一步闡明，有助于系統揭示免疫-腫瘤互作機制，優化患者分層路徑并挖掘新型治療靶點，進而推動聯合治療策略的完善與精準免疫治療策略的落地。

參考文獻：

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[6] Galle PR, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): First results from CheckMate 9DW. J Clin Oncol. 2024;42:LBA4008–LBA4008.

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