為什么有些人更容易患癌？今日《自然》：一個因素非常關(guān)鍵

在癌癥研究領(lǐng)域，一些問題長期困擾著研究人員，例如為什么同樣接觸特定的致癌物，有的人會患癌，有的人卻安然無恙？目前，部分研究會將基因突變與癌癥發(fā)生聯(lián)系到一起。但這種聯(lián)系往往過于單一，因?yàn)槿祟惏┌Y會受到遺傳背景、生活環(huán)境、致癌物暴露史等諸多混雜因素的干擾，難以精確評估單一遺傳因素的作用。

為了更好地確認(rèn)隱藏在癌癥演化背后的遺傳因素，《自然》雜志一項(xiàng)研究借助“重演生命演化”的思路，在實(shí)驗(yàn)室中數(shù)百次“重演”了癌癥的早期發(fā)生過程。研究在小鼠模型中證實(shí)，個體基因組成與遺傳背景之間的相互作用，是顯著影響癌癥發(fā)展進(jìn)程的關(guān)鍵因素。研究提示，相同的基因突變，對不同遺傳背景的群體影響可能并不一樣。這也對“單一基因突變推動癌癥發(fā)生”的傳統(tǒng)思路有了新的認(rèn)識。

研究共選擇了4種遺傳差異顯著的小鼠品系，用于模擬不同人類群體之間的差異。在嚴(yán)格控制性別、環(huán)境和致癌物暴露等條件后，研究人員系統(tǒng)地比較了超過580個獨(dú)立腫瘤的基因組、轉(zhuǎn)錄組和組織病理學(xué)特征。

研究發(fā)現(xiàn)，遺傳背景直接決定了癌癥的潛伏期。在4種小鼠品系中，最易感的品系在25周后全部出現(xiàn)腫瘤，而抵抗性最強(qiáng)的品系則需要78周。這種差異并非由基因突變總數(shù)決定，抵抗性最強(qiáng)的品系基因突變總數(shù)并沒有更少。

其中一個品系表現(xiàn)尤為特殊，小鼠超過三分之一的腫瘤發(fā)生了全基因組倍增，即整個染色體組成倍增加，這是一種在人類癌癥中與不良預(yù)后密切相關(guān)的災(zāi)難性事件。研究發(fā)現(xiàn)，這與該品系固有的短端粒結(jié)構(gòu)有關(guān)，過短的端粒使得細(xì)胞在遭受DNA損傷后更容易發(fā)生分裂失敗，進(jìn)而導(dǎo)致基因組加倍。

圖片來源：123RF

此外，所有腫瘤最終幾乎都激活了同一條關(guān)鍵致癌通路——MAPK信號通路，但不同品系選擇激活這條通路的方式截然不同。有的品系偏向通過突變Hras基因，有的則偏向Braf或Egfr基因。更令人驚訝的是，即使是同一基因的同一個密碼子，不同品系小鼠也傾向于產(chǎn)生不一樣的氨基酸變化。例如，一個特定的Hras突變類型在某小鼠品系中完全不存在，可能是因?yàn)樵撏蛔儺a(chǎn)生的異常蛋白能被小鼠免疫系統(tǒng)高效識別并清除。

研究人員確認(rèn)，驅(qū)動基因突變的效果高度依賴于生物體的遺傳背景。研究者識別出17個腫瘤基因表達(dá)特征，即一組基因的協(xié)同表達(dá)模式。其中兩個特征分別與p53細(xì)胞應(yīng)激通路以及PPAR/TGFβ信號通路相關(guān)，這兩條通路在細(xì)胞凋亡、炎癥和分化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

研究發(fā)現(xiàn)，在不同遺傳背景中，同一種驅(qū)動突變對這兩條通路的影響不同。例如，在某小鼠品系中，Braf突變強(qiáng)烈激活PPAR/TGFβ信號，而在另一品系中這種激活則非常微弱。

這意味著，同一個致癌突變在A個體中可能引發(fā)強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)和生長抑制，在B個體中卻可能“悄然無聲”地推動細(xì)胞增殖。這一定程度解釋了，為何不同人群間存在癌癥發(fā)生風(fēng)險差異。

圖片來源：123RF

研究人員總結(jié)道：“癌癥的發(fā)生并非完全偶然。盡管從生物學(xué)角度，腫瘤最終都會達(dá)到相同的終點(diǎn)，但通往終點(diǎn)的路徑卻很大程度上取決于個體的遺傳背景。”同時，這些發(fā)現(xiàn)也代表我們朝著更加精準(zhǔn)、個性化的癌癥預(yù)防、早期檢測和治療邁出了重要一步。

參考資料：

[1] Aitken, S.J., Connor, F., Feig, C. et al. Genetic background sets the trajectory of experimental cancer evolution. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10821-z

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