深度解讀：全球雙特異性抗體專利格局

雙特異性抗體（BsAbs）是一類能夠同時(shí)靶向兩種不同抗原或同一抗原不同表位的抗體分子，相比傳統(tǒng)單抗，它可以橋接不同細(xì)胞類型或信號(hào)通路，提升治療效果、降低耐藥性、減少用藥劑量，已經(jīng)成為腫瘤免疫治療、自身免疫病和感染性疾病領(lǐng)域的核心研發(fā)方向。

從2009年首個(gè)雙抗Catumaxomab獲批，到Blincyto（博納吐單抗）的臨床成功點(diǎn)燃行業(yè)熱情，再到近年來(lái)多個(gè)重磅產(chǎn)品陸續(xù)上市，雙抗賽道已經(jīng)進(jìn)入商業(yè)化爆發(fā)期。與之相伴的，是全球范圍內(nèi)日益激烈的專利競(jìng)爭(zhēng)——專利布局不僅是企業(yè)技術(shù)實(shí)力的體現(xiàn)，更是未來(lái)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的核心壁壘。

近期，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院團(tuán)隊(duì)在《Nature Biotechnology》發(fā)表了全球雙特異性抗體專利格局的全面分析，覆蓋1995-2023年的3091件專利申請(qǐng)、296個(gè)專利家族，從技術(shù)趨勢(shì)、地域分布、核心玩家、疾病應(yīng)用、靶點(diǎn)格局、技術(shù)路線等多個(gè)維度，為我們描繪了一幅完整的雙抗專利全景圖。

01 全球?qū)＠厔?shì)：2020年后進(jìn)入爆發(fā)式增長(zhǎng)期

從時(shí)間維度看，雙抗專利的發(fā)展可以分為三個(gè)階段：

• 1995-2012年：穩(wěn)步增長(zhǎng)期——基礎(chǔ)研究突破和早期臨床試驗(yàn)成功推動(dòng)專利數(shù)量平穩(wěn)上升；

• 2013-2019年：波動(dòng)上升期——技術(shù)路線逐漸成熟，臨床價(jià)值逐步驗(yàn)證，專利數(shù)量波動(dòng)增長(zhǎng)；

• 2020年至今：爆發(fā)增長(zhǎng)期——專利家族數(shù)量從2020年的23個(gè)快速攀升至2023年的58個(gè)，進(jìn)入技術(shù)創(chuàng)新和商業(yè)化的雙重加速期。

圖1 1995-2023年雙特異性抗體專利申請(qǐng)趨勢(shì)與地域分布

從地域分布來(lái)看，全球雙抗專利呈現(xiàn)“美日歐主導(dǎo)，中國(guó)快速追趕”的格局：

• 美國(guó)（14.0%）：作為雙抗技術(shù)的發(fā)源地，憑借強(qiáng)大的生物制藥產(chǎn)業(yè)和完善的知識(shí)產(chǎn)權(quán)體系，長(zhǎng)期占據(jù)領(lǐng)先地位；

• 日本（10.1%）：2017年后專利申請(qǐng)快速增長(zhǎng)，政府大力支持生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)，產(chǎn)學(xué)研合作緊密；

• 世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織（WIPO, 10.0%）：反映了企業(yè)全球化專利布局的趨勢(shì)；

• 歐洲專利局（EP, 9.6%）：德國(guó)、瑞士、荷蘭、丹麥等歐洲國(guó)家傳統(tǒng)研發(fā)實(shí)力雄厚；

• 中國(guó)（9.0%）：2017年后專利數(shù)量爆發(fā)式增長(zhǎng)，以康方生物、百濟(jì)神州為代表的中國(guó)企業(yè)快速崛起，與國(guó)際巨頭的差距不斷縮小。

特別值得注意的是，2023年成為雙抗技術(shù)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)——多個(gè)雙抗產(chǎn)品集中獲批上市，推動(dòng)行業(yè)從實(shí)驗(yàn)室研究全面轉(zhuǎn)向商業(yè)化落地，專利競(jìng)爭(zhēng)也隨之進(jìn)入白熱化階段。

02 核心玩家：BMS領(lǐng)跑全球，中國(guó)企業(yè)快速崛起

在雙抗專利申請(qǐng)人排名中，全球Top10機(jī)構(gòu)呈現(xiàn)“藥企為主，科研機(jī)構(gòu)參與”的特點(diǎn)：

圖2 全球雙特異性抗體Top10申請(qǐng)人與發(fā)明人合作網(wǎng)絡(luò)

• 百時(shí)美施貴寶（BMS, 346件）：以11.2%的占比穩(wěn)居第一，依托免疫治療領(lǐng)域的創(chuàng)新研發(fā)、對(duì)Medarex等公司的戰(zhàn)略收購(gòu)，以及在癌癥治療領(lǐng)域的全面布局，專利覆蓋從生產(chǎn)工藝到治療應(yīng)用的全鏈條；

• 羅氏（Roche, 275件）：憑借CrossMAb技術(shù)平臺(tái)和CD20×CD3雙抗Glofitamab等產(chǎn)品，持續(xù)鞏固雙抗領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位；

• 強(qiáng)生（Johnson & Johnson, 226件）：EGFR×c-Met雙抗Amivantamab在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域的成功，奠定了其在實(shí)體瘤雙抗領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)；

• Genmab（218件）：DuoBody平臺(tái)技術(shù)全球領(lǐng)先，與強(qiáng)生等藥企的深度合作，使其在血液腫瘤領(lǐng)域成果豐碩；

• 紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（196件）：排名第五的科研機(jī)構(gòu)，體現(xiàn)了基礎(chǔ)研究在雙抗技術(shù)創(chuàng)新中的核心作用。

此外，Medarex、MacroGenics、Merus、阿斯利康、Celldex也進(jìn)入全球Top10。而中國(guó)企業(yè)如康方生物等，通過(guò)技術(shù)創(chuàng)新和專利布局，正在快速縮小與國(guó)際巨頭的差距——全球首個(gè)PD-1×CTLA-4雙抗卡度尼利單抗在中國(guó)獲批，就是中國(guó)雙抗研發(fā)的重要里程碑。

從合作網(wǎng)絡(luò)來(lái)看，雙抗研發(fā)呈現(xiàn)“產(chǎn)學(xué)研深度協(xié)作”的特點(diǎn)，R. Attar、P. Parren、E. Bonvini等核心發(fā)明人占據(jù)網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)之間的頻繁合作，正在加速技術(shù)突破和臨床轉(zhuǎn)化。

03 疾病應(yīng)用：腫瘤仍是核心，非腫瘤領(lǐng)域快速拓展

從專利的疾病應(yīng)用分布來(lái)看，雙抗的治療場(chǎng)景正在不斷擴(kuò)大，但腫瘤領(lǐng)域依然占據(jù)絕對(duì)主導(dǎo)：

圖3 雙特異性抗體疾病應(yīng)用分布與熱門靶點(diǎn)

• 實(shí)體瘤（45.3%）：占比最高，2017年后專利數(shù)量大幅增長(zhǎng)，2020-2023年加速爆發(fā)，覆蓋肺癌、膽道癌、胰腺癌等多種實(shí)體瘤；

• 血液腫瘤（11.1%）：雙抗TCE技術(shù)在血液腫瘤中的成功，推動(dòng)了該領(lǐng)域的專利增長(zhǎng)，同時(shí)有15.6%的專利同時(shí)覆蓋血液和實(shí)體腫瘤；

• 非腫瘤領(lǐng)域（28.0%）：占比接近三成，覆蓋自身免疫病、心血管疾病、哮喘、病毒感染等，體現(xiàn)了雙抗技術(shù)從腫瘤向更廣泛疾病領(lǐng)域拓展的趨勢(shì)。

特別值得關(guān)注的是眼科領(lǐng)域的突破：羅氏的Faricimab（VEGF-A×ANG-2）獲批用于治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）和糖尿病性黃斑水腫（DME），證明了雙抗在非腫瘤領(lǐng)域的巨大臨床價(jià)值。

04 靶點(diǎn)格局：CD3仍是核心，新組合不斷涌現(xiàn)

靶點(diǎn)的選擇是雙抗研發(fā)的核心，也直接反映了技術(shù)路線和治療方向。從專利統(tǒng)計(jì)來(lái)看：

熱門靶點(diǎn)Top15

CD3相關(guān)靶點(diǎn)占據(jù)了雙抗專利的約三分之一，是絕對(duì)的核心靶點(diǎn)——CD3雙抗通過(guò)同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞，發(fā)揮T細(xì)胞重定向的抗腫瘤作用，在血液腫瘤和部分實(shí)體瘤中取得了突破性進(jìn)展。

緊隨其后的熱門靶點(diǎn)包括PD-1、VEGF、EGFR、ANG-2、LAG-3、PD-L1、BCMA、c-Met等，覆蓋了免疫檢查點(diǎn)、腫瘤血管生成、腫瘤信號(hào)通路等多個(gè)方向。

熱門靶點(diǎn)組合

最受關(guān)注的靶點(diǎn)組合包括：

• VEGF-A × ANG-2：眼科疾病和抗腫瘤血管生成；

• PD-1 × LAG-3：雙免疫檢查點(diǎn)抑制，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤作用；

• CD3 × BCMA：多發(fā)性骨髓瘤治療；

• HER-2 × HER-3：實(shí)體瘤精準(zhǔn)治療；

• CD3 × CD20：淋巴瘤治療；

• CD3 × CD19：白血病治療。

這些熱門靶點(diǎn)組合的廣泛布局，充分體現(xiàn)了雙抗技術(shù)在應(yīng)對(duì)復(fù)雜疾病挑戰(zhàn)中的巨大潛力。而AI技術(shù)的融入，正在進(jìn)一步加速靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和組合優(yōu)化——通過(guò)整合多組學(xué)數(shù)據(jù)、預(yù)測(cè)功能性抗原對(duì)，AI正在為雙抗研發(fā)帶來(lái)新的范式。

已上市雙抗產(chǎn)品一覽

截至2024年，全球已有14款雙特異性抗體獲批上市，覆蓋血液腫瘤、實(shí)體瘤和非腫瘤領(lǐng)域：

表1 FDA批準(zhǔn)的雙特異性抗體

05 技術(shù)路線：IgG格式主導(dǎo)，作用機(jī)制多元化

雙抗的結(jié)構(gòu)形式和作用機(jī)制，直接決定了其成藥性、生產(chǎn)難度和治療效果。從專利統(tǒng)計(jì)來(lái)看，雙抗技術(shù)呈現(xiàn)“結(jié)構(gòu)多樣化、機(jī)制多元化”的特點(diǎn)。

圖4 雙特異性抗體結(jié)構(gòu)形式與作用機(jī)制分布

結(jié)構(gòu)形式：IgG仍是主流，新興格式不斷涌現(xiàn)

• 雙特異性IgG（44.9%）：占比最高，憑借高穩(wěn)定性、長(zhǎng)半衰期、與現(xiàn)有生產(chǎn)平臺(tái)兼容的優(yōu)勢(shì)，是研發(fā)者的首選格式，多個(gè)已上市產(chǎn)品均為該格式；

• 單鏈抗體scFv（14.2%）：分子量小，組織穿透性強(qiáng)，在血液腫瘤和眼科疾病中表現(xiàn)突出，如Blincyto和Hemlibra；

• 抗原結(jié)合片段Fab（10.1%）：結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，免疫原性低，適合局部給藥；

• 新興格式：雙可變結(jié)構(gòu)域免疫球蛋白（DVD-Ig, 6.4%）、Fc融合蛋白（5.7%）、VHH串聯(lián)體（3.7%）等多種格式同步發(fā)展，體現(xiàn)了雙抗技術(shù)的多樣性。

• T細(xì)胞重定向（34.1%）：最主要的作用機(jī)制，通過(guò)CD3結(jié)合T細(xì)胞，另一端結(jié)合腫瘤抗原，將T細(xì)胞募集到腫瘤部位發(fā)揮殺傷作用，是免疫治療的核心方向；

• 信號(hào)通路調(diào)控（21.6%）：同時(shí)阻斷兩條腫瘤信號(hào)通路，提升抗腫瘤效果，如EGFR×c-Met雙抗；

• 共刺激受體抑制（15.2%）：雙免疫檢查點(diǎn)抑制，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答；

• 其他機(jī)制：抗原螯合與清除、雙免疫細(xì)胞激活、NK細(xì)胞重定向、藥物靶向遞送等，在特定疾病場(chǎng)景中發(fā)揮重要作用。

未來(lái)雙抗技術(shù)的發(fā)展，不僅在于優(yōu)化現(xiàn)有機(jī)制，更在于探索針對(duì)特定適應(yīng)癥的新型分子設(shè)計(jì)，進(jìn)一步提升臨床價(jià)值。

06 挑戰(zhàn)與展望：創(chuàng)新與平衡，AI加速研發(fā)行業(yè)挑戰(zhàn)：專利叢林與轉(zhuǎn)化難題

盡管雙抗技術(shù)發(fā)展迅速，但仍面臨多重挑戰(zhàn)：

• 規(guī)?；a(chǎn)挑戰(zhàn)：雙抗結(jié)構(gòu)復(fù)雜，生產(chǎn)難度遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)單抗，成本控制和質(zhì)量穩(wěn)定是行業(yè)共性難題；

• 結(jié)構(gòu)優(yōu)化與免疫原性：需要在提升療效的同時(shí)，降低免疫原性、優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)；

• 專利叢林問(wèn)題：熱門領(lǐng)域?qū)＠丿B度高，知識(shí)產(chǎn)權(quán)糾紛增多，可能延緩新藥研發(fā)和商業(yè)化進(jìn)程；

• 臨床轉(zhuǎn)化效率：從實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)到臨床成功的轉(zhuǎn)化率仍有待提升，需要更精準(zhǔn)的靶點(diǎn)選擇和臨床設(shè)計(jì)。

第一，技術(shù)創(chuàng)新持續(xù)加速。AI驅(qū)動(dòng)的抗體發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)優(yōu)化和自動(dòng)化生物制藥平臺(tái)，正在大幅縮短雙抗研發(fā)周期，提升成功率。AI不僅能加速靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，還能優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，解決穩(wěn)定性、免疫原性等關(guān)鍵問(wèn)題。

第二，應(yīng)用領(lǐng)域持續(xù)拓展。雙抗正在從腫瘤向自身免疫病、眼科疾病、心血管疾病、感染性疾病等更廣泛的領(lǐng)域拓展，治療邊界不斷擴(kuò)大。

第三，全球競(jìng)爭(zhēng)格局重塑。美國(guó)仍保持領(lǐng)先，但中國(guó)和日本的快速崛起正在改變?nèi)螂p抗創(chuàng)新格局。中國(guó)企業(yè)在PD-1相關(guān)雙抗等領(lǐng)域已經(jīng)實(shí)現(xiàn)局部領(lǐng)先，未來(lái)有望在全球市場(chǎng)中占據(jù)更重要的地位。

總體而言，雙特異性抗體正在引領(lǐng)下一代抗體藥物的發(fā)展浪潮。技術(shù)創(chuàng)新、臨床轉(zhuǎn)化和知識(shí)產(chǎn)權(quán)布局，將是決定企業(yè)未來(lái)競(jìng)爭(zhēng)力的三大核心要素。而學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的緊密合作，將推動(dòng)雙抗技術(shù)更好地惠及全球患者。

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