Nature Genetics：侯晉團隊發(fā)現(xiàn)新型脾臟CD8+T細胞亞型，揭示其促進脂肪肝纖維化的機制

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD），尤其是其嚴重形式——代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH），會進展為肝纖維化，進而導致肝硬化和肝癌。目前對于 MASLD/MASH 進展過程中脾臟與肝臟之間的相互作用，仍知之甚少。

2026 年 7 月 8 日，海軍軍醫(yī)大學免疫與炎癥全國重點實驗室侯晉教授團隊（張力元、王亞會、魏凱、聶雯、馮亞園、石志文為論文共同第一作者）在Nature Genetics期刊發(fā)表了題為：Metabolically and epigenetically reprogrammed splenic TRNP1hi CD8+ T cells exacerbate liver fibrosis 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，MASLD 患者存在脾臟增大現(xiàn)象，揭示了脂肪肝誘導脾臟產(chǎn)生了一種新的脾臟 TRNP1hiCD8+T 細胞亞群，這些細胞發(fā)揮著促進肝臟纖維化進展的作用，解析了脾臟-肝臟相互作用促進脂肪肝疾病進展的作用機制，而使用靶向胰島素受體的單克隆抗體 Ersodetug，可減輕 MASLD/MASH 誘導的肝纖維化。

代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）的全球患病率正逐年上升，在成人人群中發(fā)病率約為 30%。其中，代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）是 MASLD 的嚴重形式，不僅表現(xiàn)為肝臟脂肪變性，還伴有肝細胞損傷和炎癥。MASH 的進展可導致肝纖維化，其特征是活化的肝星狀細胞（HSC）過度產(chǎn)生并沉積細胞外基質(zhì)。闡明 MASLD 和 MASH 及其向纖維化發(fā)展的機制，并發(fā)現(xiàn)有效的干預策略，仍是該領域亟待解決的關鍵問題。

免疫細胞的異?；罨驯蛔C實會促進 MASLD/MASH 的發(fā)展。鑒于脾臟是含有多種免疫細胞的次級淋巴器官，且脾臟流出的血流構成了肝內(nèi)血流的相當一部分，脾-肝臟信號軸可能在 MASLD/MASH 的發(fā)病機制和進展中具有重要作用。已有研究發(fā)現(xiàn)多種源自脾臟的免疫細胞、細胞因子和代謝因子可連接脾臟與肝臟。然而，脾臟與肝臟之間的相互作用是否參與了 MASLD/MASH 向纖維化的進展，目前仍不明確。

免疫細胞，尤其是 CD8+ T 細胞及其亞群，在 MASLD/MASH 的發(fā)病機制中受到廣泛關注。肝臟駐留 CXCR6+ CD8+ T 細胞在 MASH 過程中會積聚，并表現(xiàn)出對肝臟產(chǎn)生自身攻擊性損傷的特性。研究表明，具有記憶表型的肝臟內(nèi) CD8+ T 細胞可通過誘導活化的肝星狀細胞（HSC）凋亡來抑制纖維化。這些發(fā)現(xiàn)表明，具有不同特性的多種 CD8+ T 細胞亞群可能參與了MASLD/MASH的發(fā)展過程，但脾臟中的 CD8+T 細胞在 MASLD/MASH 期間是否發(fā)生重編程，目前尚不清楚。

在這項新研究中，研究團隊在一項基于人群的橫斷面研究中招募了 4537 名參與者，發(fā)現(xiàn) MASLD 患者存在脾臟增大現(xiàn)象，提示了 MASLD/MASH 進展過程中可能存在脾-肝臟信號軸。對脾細胞進行單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）分析顯示，一種參與大腦皮層發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子——TRNP1，在脾臟 CD8+T 細胞中顯著上調(diào)，并促使其表現(xiàn)出促纖維化特性。接下來，研究團隊重點探索了 MASLD/MASH 過程中誘導產(chǎn)生的脾臟 TRNP1高表達 CD8+T 細胞（Splenic TRNP1hi CD8+ T 細胞）的生成及其功能。

具體來說，該研究發(fā)現(xiàn)，脾臟TRNP1hiCD8+T 細胞通過分泌INSR-α（胰島素受體被蛋白水解切割后釋放的?胞外α亞基片段）表現(xiàn)出促纖維化特性。從機制上來說，DNA 去甲基化和 H3K27me3 減少、H3K27ac 增加以及增強子-啟動子接觸增強協(xié)同作用，在空間上重新組織染色質(zhì)拓撲關聯(lián)結構域，從而在脾臟 CD8+ T 細胞中啟動轉(zhuǎn)錄因子 TRNP1 的表達。隨后，TRNP1 通過轉(zhuǎn)錄激活 FURIN 和 CTSD 的表達，促進 INSR-α 的成熟和胞外域脫落，并促進其分泌以激活肝星狀細胞（HSC）。研究團隊進一步證實，體內(nèi)使用靶向胰島素受體的單克隆抗體 Ersodetug 阻斷 INSR-α，可減輕 MASLD/MASH 誘導的肝纖維化。

總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)了一種具有促纖維化特性的脾臟 TRNP1hi CD8+ T 細胞，并提出了一種潛在的抗纖維化策略。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41588-026-02660-5