上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
小細胞肺癌（SCLC）約占肺癌的約 15%，是一種侵襲性強的惡性腫瘤，具有進展迅速、早期轉移和預后極差的特點，其包含多種分子亞型，其中 POU2F3 驅動的SCLC-P亞型缺乏有效的靶向治療手段。由于 POU2F3 是一種在很大程度上不可成藥的細胞譜系定義轉錄因子，闡明維持其蛋白穩定性的機制，可能揭示治療脆弱點。
2026 年 7 月 3 日，哈佛醫學院魏文毅教授團隊在 Cell 新子刊Cell Press Blue上發表了題為：USP2 stabilizes POU2F3 and represents a therapeutic vulnerability in POU2F3-positive small cell lung cancer 的研究論文。
小細胞肺癌對化療初期反應良好，但幾乎不可避免地會發生復發，且迄今為止仍缺乏有效的靶向治療手段。基因組學及多組學研究揭示了 SCLC 內部存在顯著異質性，從而可將其分為不同的分子亞型，這些亞型由特定的轉錄因子依賴性定義，例如 ASCL1 定義的 SCLC-A 亞型，NEUROD1 定義的 SCLC-N 亞型，POU2F3 定義的 SCLC-P 亞型。
SCLC-P亞型由 POU2F3 的表達所定義，約占小細胞肺癌的 10%。在非癌細胞中，POU2F3 是簇狀細胞身份的關鍵決定因子。與 ASCL1 和 NEUROD1 驅動的神經內分泌亞型不同，POU2F3 陽性的小細胞肺癌表現出神經內分泌標志物表達降低，并具有獨特的生物學和治療特征。
近期研究表明，POU2F3 的表達受到轉錄及表觀遺傳因素的調控，包括 SOX9、ASCL2、OCA-T1/2 以及 mSWI/SNF 染色質重塑復合物。通過抑制 mSWI/SNF 的酶活性，可阻斷 POU2F3 陽性腫瘤的生長，這為靶向 POU2F3 陽性的小細胞肺癌提供了潛在的可藥物干預治療策略。
盡管上述發現揭示了維持 POU2F3 癌蛋白表達并驅動 SCLC-P 亞型腫瘤發生的重要轉錄和染色質機制，但其蛋白翻譯后修飾調控，尤其是去泛素化修飾如何影響 POU2F3 蛋白穩定性，至今仍鮮有研究。因此，闡明這一調控層次可能有助于發現新的靶向 POU2F3 并間接抑制 SCLC-P 亞型疾病進展的策略。
在這項最新研究中，研究團隊通過 CRISPR-Cas9 篩選和去泛素化酶（DUB）抑制劑譜分析，鑒定出USP2是穩定 POU2F3 的主要去泛素化酶（DUB）。從機制上來說，USP2 與 POU2F3 相互作用并移除 K48 連接的泛素鏈，從而阻止蛋白酶體降解，而 K251 和 K348 是主要的泛素化位點。此外，USP28 也能去泛素化 POU2F3，但作用相對較弱。
在上述發現的基礎上，研究團隊通過 MS102 藥物抑制 USP2 相關的去泛素化酶（DUB）活性，可增加 POU2F3 的泛素化，加速其降解，并在體外和體內選擇性抑制 SCLC-P 亞型的腫瘤生長。而重新表達 POU2F3 或抗泛素化的 POU2F3 突變體，可部分逆轉這些效應。
該研究的核心發現：
USP2 是 SCLC-P 亞型中 POU2F3 蛋白穩定性的主要調控因子；
USP2 通過 K48 連接的去泛素化穩定 POU2F3；
MS102 能破壞 POU2F3 并抑制 SCLC-P 亞型的生長；
破壞 POU2F3 揭示了 SCLC-P 亞型的治療脆弱性。
總的來說，該研究發現確立了 USP2 是 POU2F3 的關鍵蛋白穩態調控因子，并支持將靶向譜系特異性蛋白穩態機制作為 SCLC-P 亞型的一種新型治療策略。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-press-blue/fulltext/S3051-3839(26)00069-1
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