確診ALK晚期不是終點(diǎn)：我的長生存第一步丨直播回顧

整理者：Tony

審核人：林根教授、鷹版

快速閱讀指引：（約8000字，閱讀約18分鐘）

·ALK陽性患者有哪些特點(diǎn)？為什么是“鉆石突變”？

·ALK靶點(diǎn)有哪些突變類型？對(duì)靶向藥敏感性如何？

·如何發(fā)現(xiàn)ALK融合突變？不同檢測(cè)方式如何選擇？

·患者如何選擇治療方案？三代藥是否是一線優(yōu)選？

·腦轉(zhuǎn)移治療如何抉擇？放療和靶向藥如何配合？

·有哪些ALK晚期患者可以考慮做降期手術(shù)？

很多患者一聽到“晚期肺癌”四個(gè)字，就會(huì)覺得人生被按下了暫停鍵。但如果檢測(cè)出ALK陽性，事情可能并不是大家想象中的那樣悲觀。ALK常常被患者稱為“鉆石突變”，是因?yàn)樗m然少見，卻有著明確的靶向治療機(jī)會(huì)，已有不少晚期患者走過了5年、10年，甚至更久。而他們的經(jīng)歷，也讓越來越多患者看到了長期帶瘤生存、甚至慢病化管理的希望。

7月1日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院林根教授在直播中，就圍繞“確診ALK晚期不是終點(diǎn)：我的長生存第一步”，幫助大家把最關(guān)鍵的第一步走穩(wěn)。

常見問題答疑

問：為什么在肺癌中ALK這個(gè)靶點(diǎn)會(huì)被稱為“鉆石突變”？這部分患者主要有哪些特點(diǎn)？

林根教授：關(guān)于“鉆石突變”這個(gè)名稱的具體由來，已經(jīng)記不太清了。但之所以這么叫，主要基于兩點(diǎn)：一是發(fā)生率低，ALK融合在非小細(xì)胞肺癌中大約只有3%-7%，比較罕見；二是療效極好，一旦有ALK融合，靶向治療的響應(yīng)是目前所有靶向藥中最突出的。所以雖然得了肺癌，但如果恰好有這個(gè)靶點(diǎn)，治療效果往往非常好，因此被稱為“鉆石突變”。

這類患者有一些是靶向治療患者共性的特點(diǎn)：比如多集中在不吸煙或輕度吸煙人群，病理類型以腺癌為主，女性相對(duì)多見。但ALK融合也有自己的特點(diǎn)——患者年齡更輕，比EGFR突變患者平均年齡可能小10歲左右。此外，ALK融合患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也比較高。

問：ALK靶點(diǎn)都有哪些突變類型？基因檢測(cè)報(bào)告上寫著“ALK融合/重排”是什么意思？有的報(bào)告上顯示是“ALK點(diǎn)突變”，這種點(diǎn)突變能不能使用ALK靶向藥？

林根教授：基因變異有多種類型。比如融合或重排，可以理解為A基因和B基因原本不在同一個(gè)位置，因?yàn)槟撤N原因連到了一起，這就叫融合或重排，兩者是一個(gè)意思。而點(diǎn)突變，是指基因上的某個(gè)堿基發(fā)生了改變。

在肺癌中，有臨床意義的ALK變異基本上指的都是融合或重排，初次診斷時(shí)發(fā)現(xiàn)ALK點(diǎn)突變就有效的情況非常罕見。而ALK融合的患者在治療后，相當(dāng)一部分會(huì)出現(xiàn)二次甚至三次突變，這些通常發(fā)生在激酶結(jié)構(gòu)域，往往是耐藥的原因。

所以一定要區(qū)分清楚：初診患者要看報(bào)告寫的是“ALK融合/重排”還是“點(diǎn)突變”，點(diǎn)突變大多沒有用藥意義；融合/重排的患者治療后出現(xiàn)的新突變，多數(shù)提示耐藥。

問：患者在討論時(shí)經(jīng)常會(huì)說自己是“V1型”或“V3型”，這些編號(hào)是什么意思？不同的亞型對(duì)ALK靶向藥的敏感性有沒有差異？

林根教授：ALK的融合絕大多數(shù)是兩個(gè)基因——一個(gè)叫EML4，一個(gè)叫ALK，這兩個(gè)基因融合在一起，就是ALK融合基因。其中EML4和ALK的融合最為常見，大概占了90%以上。此外還有其他一些罕見的融合類型，比如KIF5B、TFG等。

在EML4和ALK融合里面，根據(jù)融合時(shí)斷點(diǎn)的不同，分成了V1型、V2型、V3型等。具體來說，V1型是EML4的第13外顯子和ALK的第20外顯子融合；V2型是EML4的第20外顯子和ALK融合；V3型是EML4的第6外顯子和ALK融合。

這些分型以前很重要，因?yàn)樵谝淮幙诉蛱婺岷投帟r(shí)代，不同亞型療效確實(shí)有差別。V1型效果更好，V3型相對(duì)較差且更容易出現(xiàn)G1202R耐藥突變。但到了三代藥時(shí)代，因?yàn)樗幬锆熜г絹碓胶茫@些差異已經(jīng)越來越不明顯了。

問：如何發(fā)現(xiàn)ALK融合突變？以往有患者通過免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，還有通過FISH、RT-PCR或NGS這些方法發(fā)現(xiàn)的，不同的檢測(cè)方式患者該如何選擇？假如已經(jīng)通過免疫組化提示了ALK融合陽性，是否可以直接作為后續(xù)指導(dǎo)靶向用藥的依據(jù)？

林根教授：ALK融合的檢測(cè)方法有好幾種，包括PCR、FISH、免疫組化和NGS，各有優(yōu)缺點(diǎn)。

FISH是用探針檢測(cè)基因是否融合。比如標(biāo)記ALK和EML4的探針，如果顯微鏡下看到它們“靠在一起”，就說明發(fā)生了融合。缺點(diǎn)是只能檢測(cè)已知的伴侶基因，比如只標(biāo)了EML4，就測(cè)不出其他融合類型。FISH雖說是金標(biāo)準(zhǔn)，但局限性很明顯。

免疫組化中，有一個(gè)叫Ventana的特殊平臺(tái)，專門檢測(cè)ALK蛋白表達(dá)，國內(nèi)大多數(shù)腫瘤醫(yī)院都有。它和FISH的符合率超過90%，陽性結(jié)果基本可靠，也能作為用藥依據(jù)。優(yōu)點(diǎn)是快速、便宜、樣本需求少，所以很多醫(yī)院在做肺腺癌常規(guī)檢測(cè)時(shí)會(huì)順帶把ALK也做了。

PCR是通過RNA逆轉(zhuǎn)錄檢測(cè)融合基因，特異性較高，但只能檢測(cè)探針設(shè)計(jì)范圍內(nèi)的融合類型，不在范圍內(nèi)的就測(cè)不出來。優(yōu)點(diǎn)是出結(jié)果快，一兩天即可。

NGS有DNA測(cè)序、RNA測(cè)序或兩者結(jié)合的方式。它能同時(shí)檢測(cè)大量基因，不管是EML4、KIF5B還是其他已知甚至罕見的融合伴侶都能覆蓋，還能發(fā)現(xiàn)是否合并其他突變、明確融合亞型。目前有條件的醫(yī)院，一般都會(huì)推薦用NGS檢測(cè)ALK融合。

關(guān)于免疫組化陽性能否直接用藥，關(guān)鍵看平臺(tái)。如果是Ventana平臺(tái)做的，結(jié)果和FISH高度一致，可以作為用藥依據(jù)。但如果醫(yī)院用的是其他非標(biāo)準(zhǔn)平臺(tái)，結(jié)果可能需要進(jìn)一步確認(rèn)。

問：有一位年輕患者，開始用PCR未發(fā)現(xiàn)突變，用K藥+化療，效果不錯(cuò)，一年多后因免疫性胰腺炎停K藥，空窗一段時(shí)間后復(fù)發(fā)。用DNA和RNA雙測(cè)序再檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)ALK融合，開始吃靶向藥。請(qǐng)問：開始沒測(cè)出突變，是因?yàn)槁z，還是經(jīng)過兩年多的免疫治療后耐藥才出現(xiàn)的ALK融合？一般ALK陽性很難從免疫治療中獲益，為什么這位患者免疫治療也有效？

林根教授：第一個(gè)問題，大概率是漏檢了。PCR檢測(cè)只能測(cè)出它設(shè)計(jì)好的那些引物對(duì)應(yīng)的融合類型，如果只針對(duì)EML4設(shè)計(jì)引物，沒覆蓋其他融合伴侶，就測(cè)不出來。后來用NGS能測(cè)出來，正說明檢測(cè)方法差異很大。所以臨床常強(qiáng)調(diào)要寫清楚用什么標(biāo)本、什么方法檢測(cè)的——血液和組織陽性率不同，PCR、FISH、NGS也各不相同，寫清楚才好判斷是否需要重新檢測(cè)。至于原來沒有、后來才出現(xiàn)ALK的情況，也存在，比如EGFR突變患者治療后偶爾會(huì)出現(xiàn)新的融合基因，但概率很低。

第二個(gè)問題，要澄清一個(gè)前提：說ALK陽性患者免疫治療效果不好，特指單藥免疫治療。單藥免疫在普通人群里有效率約20%，而在EGFR、ALK等靶點(diǎn)陽性患者中有效率往往低于20%，甚至是個(gè)位數(shù)。但這個(gè)結(jié)論不適用于化療聯(lián)合免疫。有些靶點(diǎn)陽性的患者用化療加免疫，療效并不差，比如RET重排。ALK和EGFR耐藥后，標(biāo)準(zhǔn)處理方案之一就是免疫聯(lián)合化療，當(dāng)然這里的免疫藥是特指的。所以患者需要清楚：靶點(diǎn)陽性對(duì)免疫療效不好，前面一定有個(gè)定語——“單藥”；化療加免疫不在此列，而且所有能預(yù)測(cè)單藥免疫療效的指標(biāo)，比如PD-L1、TMB等，在化療聯(lián)合免疫面前都失效了，無法區(qū)分哪些人更有效。

問：現(xiàn)在有1-3代ALK靶向藥，對(duì)于「2 + X」或「3 + X」等序貫治療策略一直存在討論。今年ASCO公布了CROWN研究7年隨訪數(shù)據(jù)，您認(rèn)為ALK三代藥是否會(huì)像EGFR三代藥那樣成為臨床一線優(yōu)選？根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，您會(huì)如何為患者選擇最合適的治療方案？

林根教授：三代藥作為一線優(yōu)先選擇的選項(xiàng)，是肯定的。現(xiàn)在很多患者和醫(yī)生都在討論 “1+2+3”還是直接用三代，就像EGFR領(lǐng)域以前也爭(zhēng)論過“1+3”還是直接用三代的問題。其實(shí)很簡(jiǎn)單——一線治療，一定是用療效最好的藥，或者在療效相當(dāng)?shù)那闆r下選擇副作用最輕的。

怎么判斷療效好壞？看臨床研究的數(shù)據(jù)，主要看兩個(gè)指標(biāo)：一個(gè)是藥物能控制腫瘤多長時(shí)間（PFS），另一個(gè)是患者總的生存時(shí)間（OS）。通俗說，就是看哪個(gè)方案能讓患者從吃藥到耐藥的間隔更長、從確診到終點(diǎn)的生存期更久。有人擔(dān)心“吃了三代藥耐藥后怎么辦”，但臨床研究已經(jīng)明確告訴我們，三代藥比一代藥能讓患者活得更長。既然數(shù)據(jù)擺在那里，就沒必要再糾結(jié)于“1+3”還是其他方案。

現(xiàn)在EGFR領(lǐng)域早已沒人爭(zhēng)論三代和一代誰更好，因?yàn)榇鸢敢呀?jīng)很明確了。ALK領(lǐng)域也一樣——一代克唑替尼和三代的差距如此之大，除非有特殊情況，不會(huì)有人再主動(dòng)選擇一代了。

問：現(xiàn)在CROWN研究數(shù)據(jù)這么好，在患者群中甚至?xí)幸环N比較激進(jìn)的觀點(diǎn)認(rèn)為，如果哪個(gè)醫(yī)生一線還在用三代以外的藥，就認(rèn)為醫(yī)生不專業(yè)。您怎么看這種想法？

林根教授：先說結(jié)論：在一代、二代、三代之間選，閉著眼睛選二代或三代都沒問題。一代藥PFS大概只有9-11個(gè)月，而二代和三代都遠(yuǎn)超這個(gè)數(shù)，三代的總生存優(yōu)勢(shì)更是壓倒性的。數(shù)據(jù)和道理都站得住腳，沒什么爭(zhēng)議。

二代和三代之間之所以有爭(zhēng)議，是因?yàn)閺膩頉]做過頭對(duì)頭的臨床試驗(yàn)，兩者都是分別跟一代比，都贏了，但彼此沒直接交手過。從現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)看，三代表現(xiàn)最強(qiáng)，PFS可以超過7年。但隨機(jī)對(duì)照研究往往挑選特定人群，所以我們還得結(jié)合真實(shí)世界數(shù)據(jù)來看，而真實(shí)世界里二代和三代的總生存差別似乎沒有那么大。

所以，一線到底選二代還是三代，每個(gè)醫(yī)生心里都有一桿秤。數(shù)據(jù)上三代更優(yōu)；結(jié)合真實(shí)世界，二代也不差。對(duì)我個(gè)人來說，大多數(shù)有條件的患者，會(huì)推薦三代。

問：現(xiàn)在二代藥和三代藥在臨床和患者群體中爭(zhēng)議確實(shí)很多，病友們也想了解下臨床醫(yī)生背后的思考邏輯是什么樣的？

林根教授：這個(gè)問題其實(shí)很復(fù)雜。ALK患者的生存期越來越長，副作用管理也就需要給予更高關(guān)注。二代藥和三代藥的副作用譜不一樣——有些二代藥消化道反應(yīng)比較重，有些則輕一些；而三代藥洛拉替尼，高脂血癥非常普遍，還有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，比如情緒波動(dòng)、認(rèn)知改變，以及體重增加。

十多年前患者中位生存可能只有一年，很難有精力考慮這些。現(xiàn)在中位生存都超過7年甚至10年了，這些問題就成為重點(diǎn)——因?yàn)槲覀儾粌H希望患者活得長，也要活得好。所以選二代還是三代，都是可以的，不能說一定要以哪個(gè)為必選。

問：ALK陽性患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較高，CROWN研究也公布了洛拉替尼的顱內(nèi)控制數(shù)據(jù)。對(duì)于已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者，目前的ALK靶向藥控制效果怎么樣？對(duì)于沒有腦轉(zhuǎn)移的患者，是否要在治療一開始就要考慮藥物的入腦能力和預(yù)防顱內(nèi)進(jìn)展的能力？

林根教授：ALK患者確實(shí)很容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，我不太主張總提“血腦屏障”這個(gè)概念，但數(shù)據(jù)就擺在面前。

一代藥克唑替尼的血腦通透性差，顱內(nèi)有效率只有20%-30%，進(jìn)展時(shí)顱內(nèi)進(jìn)展很常見，而且肝轉(zhuǎn)移等其他部位的療效也不太理想。二代藥物的入腦能力明顯優(yōu)于一代，有效率可以提升到60%-80%甚至更高，比如阿來替尼和布格替尼，入腦效果和顱內(nèi)藥物濃度都不錯(cuò)。三代藥洛拉替尼的入腦能力是目前最強(qiáng)的，顱內(nèi)有效率超過70%，完全緩解率（CR）也很高。CROWN研究顯示，沒有腦轉(zhuǎn)移的患者吃洛拉替尼后，后續(xù)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的比例極低，生存曲線幾乎是一條平直線。

所以，無論是阿來替尼、布格替尼這類二代藥，還是洛拉替尼，對(duì)腦轉(zhuǎn)移的控制都很好。即使沒有腦轉(zhuǎn)移，從一開始也要優(yōu)先考慮入腦能力強(qiáng)的藥物。

問：患者吃靶向藥后效果很好，腫瘤縮小了，但還留了個(gè)“尾巴”。這時(shí)候能不能用放療把這個(gè)“尾巴”打掉？什么情況下值得做？什么情況下不建議？放療和靶向藥該怎么配合？

林根教授：ALK陽性患者的治療邏輯與其他靶點(diǎn)不同。今天講的只針對(duì)ALK，不能套到其他靶向治療。因?yàn)锳LK患者用二代或三代藥，即使晚期，也有可能獲得根治性效果。

判斷一個(gè)藥物是否具備根治潛力，主要看三點(diǎn)：第一，晚期患者能否達(dá)到影像學(xué)完全緩解（cCR）；第二，術(shù)前新輔助治療后手術(shù)切除的病理完全緩解率（pCR）高不高；第三，晚期患者能否實(shí)現(xiàn)長期不復(fù)發(fā)。CROWN研究顯示，洛拉替尼7年無進(jìn)展生存率超過50%，意味著很多患者可能長期不進(jìn)展甚至治愈。

ALK領(lǐng)域的新輔助pCR率非常高，阿來替尼和洛拉替尼的研究都達(dá)到20%-40%，而化療聯(lián)合免疫的新輔助pCR率大概20%-30%。相比之下，EGFR的新輔助pCR率不到5%。

講這些是為了說明：如果ALK患者用靶向藥后殘留病灶少、PET-CT仍有高代謝，會(huì)積極考慮局部處理，比如放療、射頻消融或手術(shù)，爭(zhēng)取最大程度清除殘留腫瘤。但如果全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，就不必過度激進(jìn)。

最后再強(qiáng)調(diào)一下，ALK和EGFR是兩種完全不同的病，千萬不能把ALK的治療思路套到EGFR上去。今年ASCO上廣東省人民醫(yī)院鐘文昭教授的研究也顯示，ALK新輔助治療pCR率很高，部分局部晚期不可切除的患者吃靶向藥降期后再手術(shù)，相當(dāng)一部分也達(dá)到了pCR。

問：關(guān)于III期ALK陽性患者的手術(shù)問題：有觀點(diǎn)認(rèn)為疾病進(jìn)展速度快，應(yīng)抓緊時(shí)間先手術(shù)，術(shù)后再用輔助靶向治療；也有觀點(diǎn)認(rèn)為新輔助靶向治療效果好，建議對(duì)III期患者做降期手術(shù)。對(duì)此，您一般傾向于哪種方案？

林根教授：關(guān)于ALK陽性III期患者的手術(shù)策略，我的觀點(diǎn)是：強(qiáng)烈推薦先吃靶向藥再手術(shù)。

現(xiàn)在很多患者仍然有傳統(tǒng)觀念——“能做手術(shù)就趕緊做”。但這個(gè)觀念需要更新了。不僅ALK，現(xiàn)在II期到III期能手術(shù)的患者，越來越多都建議先做術(shù)前新輔助治療，再手術(shù)。驅(qū)動(dòng)基因陰性的，先做化療加免疫；ALK陽性的，先吃靶向藥降期再做手術(shù)，后面再繼續(xù)輔助靶向治療，效果比直接手術(shù)更好。

之所以要反復(fù)強(qiáng)調(diào)，是因?yàn)榛颊叩谝淮蔚貌。X得能切就是萬幸，這種心情可以理解，但現(xiàn)在的治療理念已經(jīng)完全不同了。先做綜合治療再手術(shù)，第一，預(yù)后可能更好；第二，R0切除率更高。手術(shù)的根本目的不就是提高生存、降低復(fù)發(fā)嗎？因此，希望大家能做出更有利于長遠(yuǎn)獲益的選擇。

問：有些晚期ALK陽性患者吃靶向藥后效果特別好，CT上幾乎看不到病灶了。這種情況下有沒有可能實(shí)現(xiàn)“藥物假期”？比如通過MRD監(jiān)測(cè)來停藥觀察，停藥風(fēng)險(xiǎn)有多大，要滿足什么條件才敢考慮停藥？

林根教授：“藥物假期”這個(gè)話題大家問得很多。但到目前為止，ALK和EGFR在這方面可能又不太一樣。ALK患者中有相當(dāng)一部分人能夠長期控制，甚至可能達(dá)到根治——幾年都不進(jìn)展，說明病灶很可能已經(jīng)被清除干凈了。所以ALK領(lǐng)域談“藥物假期”，是值得認(rèn)真研究的，關(guān)鍵是怎么把真正適合停藥的人篩選出來。

問題就在于用什么指標(biāo)來篩選。MRD？目前還不夠可靠。ALK是融合基因，用血液去檢測(cè)融合基因的敏感度比較低，這是現(xiàn)實(shí)難題。用什么標(biāo)準(zhǔn)來判斷哪些人可以安全停藥，現(xiàn)在還沒有很好的答案。

但我相信，ALK患者中一定有一部分人可以實(shí)現(xiàn)“藥物假期”，甚至可能真正治愈。但絕對(duì)不是所有人都適合。EGFR那邊更多是姑息治療，雖然也有人在做“藥物假期”的探索，但即便用ctDNA監(jiān)測(cè)，真正能停藥的比例也很低，需要謹(jǐn)慎對(duì)待。

問：有哪些ALK晚期患者可以考慮做降期手術(shù)？如果患者經(jīng)新輔助靶向治療后，PET-CT顯示沒有活性了，是不是可以考慮把殘留的原發(fā)灶切掉？如果仍不能手術(shù)，那對(duì)于還有一部分活性的病灶，是不是該把放療加上？

林根教授：對(duì)于III期肺癌，通常分為可手術(shù)、潛在可手術(shù)和不可手術(shù)三類。對(duì)于可手術(shù)切除的ALK陽性III期患者，直接手術(shù)沒有問題。而一些原本評(píng)估為不可切除的患者，如果經(jīng)過ALK靶向藥物治療后腫瘤明顯降期，重新評(píng)估認(rèn)為有可能切干凈，那么手術(shù)是值得嘗試的——新數(shù)據(jù)顯示這類患者的R0切除率相當(dāng)高。這一點(diǎn)上ALK和EGFR很不一樣，不要套用EGFR的經(jīng)驗(yàn)。

另外，寡轉(zhuǎn)移的患者在靶向治療控制后，也建議積極評(píng)估局部處理的可能性。如果靶向治療后降期不明顯，也不要放棄，放療是一個(gè)非常有效的局部治療手段。手術(shù)聯(lián)合放療的綜合治療策略，仍然能為患者爭(zhēng)取根治的機(jī)會(huì)。

問：雖然ALK被稱之為“鉆石突變”，但也有部分患者用藥有效時(shí)間較短。具體哪些情況下會(huì)影響ALK靶向藥的有效時(shí)間？如果患者用藥后，短期內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展或最佳療效僅是疾病穩(wěn)定，在靶向基礎(chǔ)上聯(lián)合化療與直接換用另一種靶向藥該如何決策？

林根教授：這個(gè)問題現(xiàn)在有了一些初步答案。今年ASCO上有一項(xiàng)研究，把早期耐藥和長期有效的患者做了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)早期耐藥的患者有幾個(gè)特點(diǎn)：

第一，基因背景比較復(fù)雜。除了ALK融合，還伴有其他基因異常，不像典型的ALK患者那樣基因背景“干凈”。如果NGS報(bào)告顯示除了ALK還有各種其他突變，療效可能就不太理想。

第二，早期進(jìn)展的患者中，TP53突變的比例偏高一些。

第三，從臨床上看，腫瘤負(fù)荷大的患者——比如肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移到處都是，療效也會(huì)偏差。

第四，還有一個(gè)概念叫“相互融合”。基因融合是有方向的，通常按順序從一頭到另一頭。如果檢測(cè)報(bào)告顯示EML4-ALK后面又跟著一個(gè)ALK-EML4，也就是來回都有，這種叫相互融合，這類患者療效一般都不太好。

至于聯(lián)合化療能不能改善療效，目前數(shù)據(jù)很少。因?yàn)锳LK靶向藥本身效果已經(jīng)很好，單藥就能控制7年甚至10年以上，沒必要再加化療讓患者受罪。而且這類研究也很難做——ALK陽性率本身就只有3%-7%，再把里面的高危因素挑出來做隨機(jī)對(duì)照，入組三五年都未必能完成，所以目前還沒有明確答案。

問：對(duì)于病情穩(wěn)定的 ALK 陽性患者，復(fù)查頻率該如何安排？既能避免檢查不足，又能避免過度檢查？

林根教授：一般靶向藥吃完一個(gè)月，會(huì)先安排患者做一次復(fù)查，評(píng)估療效。確認(rèn)有效后，第一年每三個(gè)月復(fù)查一次。后續(xù)如果病情持續(xù)穩(wěn)定，如吃了幾年都不進(jìn)展，可適當(dāng)延長至半年甚至一年復(fù)查一次，因?yàn)椴糠只颊呖赡芤堰_(dá)到長期控制甚至治愈。具體頻率應(yīng)根據(jù)患者病情靈活調(diào)整，但總體上，晚期患者一般以三個(gè)月為常規(guī)周期。

復(fù)查項(xiàng)目的選擇要特別留意。我經(jīng)常提醒患者，肺癌進(jìn)展超過一半不是發(fā)生在肺部，而是肝、腎上腺、骨骼或腦部。如果只盯著胸部CT，很可能忽略其他部位轉(zhuǎn)移。因此，至少每半年應(yīng)做一次腦部磁共振和骨掃描，以便及早發(fā)現(xiàn)和治療轉(zhuǎn)移灶。不少患者只查肺部，結(jié)果肺部正常，其他部位卻已廣泛轉(zhuǎn)移，這種情況并不少見。

有時(shí)患者會(huì)擔(dān)心醫(yī)生多開檢查，但實(shí)際上，全面復(fù)查是為了早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。醫(yī)生也會(huì)耐心解釋每一項(xiàng)檢查的意義，希望大家理解并配合。

問：ALK融合陽性患者相對(duì)更年輕，當(dāng)治療進(jìn)入穩(wěn)定期后，在什么情況下可以考慮回去工作？重返工作崗位后有哪些特別的注意事項(xiàng)？

林根教授：我一直強(qiáng)調(diào)，人除了自然屬性，還有社會(huì)屬性。只要力所能及，我都鼓勵(lì)患者盡量保留社會(huì)屬性，積極融入社會(huì)。

很多人生病后心理變化很大，甚至不愿再見同事、不想接觸外界，這是真實(shí)存在的，但我們還是要盡量往前走一步。返崗時(shí)可以根據(jù)體力調(diào)整工作量——減半、減三分之一，或者正常上班都可以，關(guān)鍵是要量力而行。

融入社會(huì)能帶來更多正能量，對(duì)心態(tài)也有幫助。當(dāng)然，如果有人暫時(shí)不想工作，也沒問題，遵從自己的感受就好。但不少人不愿返崗其實(shí)是心理障礙在作祟，這時(shí)候需要正向引導(dǎo)。要告訴自己：帶瘤生存并不可怕，得了癌癥也不是見不得人的事。先過心理這一關(guān)，再根據(jù)身體狀態(tài)決定能承擔(dān)多少工作。

個(gè)性化問題答疑

問：患者2021年確診肺腺癌三期，手術(shù)后基因檢測(cè)是EGFR 21L858R突變，吃伏美替尼。今年腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展，重新用血液和腦脊液檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)除EGFR突變外，還有ALK融合突變。像這種情況是應(yīng)該吃雙倍伏美替尼，還是伏美替尼和ALK靶向藥一起吃？

林根教授：核心是看ALK的豐度。如果豐度很低，可以忽略不計(jì)；如果與EGFR豐度相當(dāng)或較高，那就需要兩個(gè)藥一起吃，同時(shí)覆蓋兩個(gè)靶點(diǎn)。

EGFR耐藥后出現(xiàn)基因融合并不少見，常見的有RET重排、還有ALK融合。關(guān)鍵在于兩點(diǎn)：第一，這是EGFR耐藥的原因；第二，看豐度比例。

打個(gè)比方：如果1000個(gè)細(xì)胞里只有1個(gè)是ALK融合，千分之一都不到，那不用太在意；但如果1000個(gè)細(xì)胞里有四五十個(gè)甚至上百個(gè)，那就要兩個(gè)藥都上。

問：洛拉替尼的高血脂副作用要怎么控制才能達(dá)到正常標(biāo)準(zhǔn)？高血脂這個(gè)副作用對(duì)耐藥時(shí)間有沒有影響？

林根教授：首先，高血脂對(duì)耐藥時(shí)間沒有影響，大家可以放心。

至于為什么會(huì)引起高血脂，簡(jiǎn)單說：ALK基因在胚胎期有表達(dá)，成年后主要在神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)，與脂類代謝有關(guān)。所以抑制ALK后，不少患者會(huì)出現(xiàn)血脂異常，二代藥也有類似情況。

實(shí)話講，目前還有兩個(gè)現(xiàn)實(shí)情況比較“扎心”：第一，很多腫瘤科醫(yī)生對(duì)高脂血癥的重視不夠，看到異常也不一定處理。第二，即便用了降脂藥，半年后能控制到正常的比例也不高，也就是說降脂藥控制效果也一般——今年ASCO上有一項(xiàng)大樣本研究得出了這個(gè)結(jié)論。

當(dāng)然，今年ASCO也有研究提出血脂未控制可能與一年死亡率升高相關(guān)，但這個(gè)結(jié)論我個(gè)人是存疑的。而且以往研究也顯示，降血脂本身并不影響靶向藥的療效。總之，目前整體上高血脂確實(shí)比較難控制，這是客觀存在的現(xiàn)象。

問：有患者請(qǐng)教洛拉替尼一線使用，60個(gè)月的PFS率達(dá)到60%，最新7年的PFS率達(dá)到55%，中位PFS到現(xiàn)在還沒揭曉。為什么二線使用洛拉替尼的中位PFS只有11個(gè)月？同一個(gè)藥物，一線和二線的表現(xiàn)有天壤之別，這其中可能是什么原因？

林根教授：這個(gè)規(guī)律在所有靶向藥中都存在，只是洛拉替尼顯示的差距格外突出。一線用藥的療效普遍優(yōu)于二線或后線，這是常態(tài)。比如奧希替尼，一線PFS約19個(gè)月，二線就只有9-11個(gè)月。

原因很簡(jiǎn)單——腫瘤很“聰明”，它會(huì)千方百計(jì)躲避藥物攻擊。治療越多，腫瘤的異質(zhì)性就越復(fù)雜。如果一開始不用強(qiáng)效藥物把它壓住，本來相對(duì)單純的腫瘤就會(huì)被弱藥“訓(xùn)練”得越來越復(fù)雜，等到再上洛拉替尼或其他二代藥時(shí)，效果就大打折扣。

所以說，一線治療一定要用最強(qiáng)的方案，而不是先用弱的去“鍛煉”腫瘤。腫瘤從一線到后線，療效都是走下坡路——就像小細(xì)胞肺癌，一線化療有效率60%～80%，二線不到20%，三線幾乎無效。就是這個(gè)道理。

結(jié)束語

林根教授最后總結(jié)道，廣大ALK陽性的肺癌患者，雖然得了肺癌是不幸的，但遇上了“鉆石突變”無疑又是幸運(yùn)的。這個(gè)靶點(diǎn)給了我們非常有力的武器，二代、三代藥物的療效越來越好，患者的生存期越來越長，甚至有一部分晚期患者都有希望爭(zhēng)取根治的機(jī)會(huì)。所以大家一定要有信心，未來的治療手段會(huì)更多、更好。相信自己，積極融入社會(huì)，帶瘤生存也可以活出質(zhì)量、活出精彩。

林根 教授

博士 主任醫(yī)師 博士研究生導(dǎo)師

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院腫瘤中心主任

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì) 理事

國家衛(wèi)生健康委員會(huì)肺癌規(guī)范化診療 專家顧問

中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌學(xué)組 委員

中國抗癌協(xié)會(huì)惡性間皮瘤委員會(huì) 副主任委員

中國抗癌協(xié)會(huì)肺癌腫瘤整合康復(fù)專業(yè)委員會(huì) 常務(wù)委員

中國抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì) 委員

中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì) 委員

中國南方腫瘤研究協(xié)作組肺癌專業(yè)委員會(huì) 主任委員

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)患者教育專業(yè)委員會(huì) 副主任委員

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)免疫治療專家委員會(huì) 常務(wù)委員

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤專家委員會(huì) 常務(wù)委員

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