切入千億美元市場，破解百年鎮痛難題，英矽智能提名AI發現的新型鎮痛候選藥物

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

慢性疼痛，遠非 少數人的困境。在全世界范圍內，超過20%的人正被慢性疼痛所折磨，尤其是以中樞敏化為特征的慢性神經病理性疼痛。然而，目前的標準治療方案仍然嚴重依賴阿片類藥物和非甾體抗炎藥（NSAID），它們要么鎮痛效果有限，要么伴隨胃腸道毒性，更可怕的是——成癮和依賴的風險如影隨形。

疼痛管理，不僅是一個價值千億美元的市場，也是一個關乎數億人生活質量的生命課題。

而現在，英矽智能（Insilico Medicine，3696.HK）給出了一個基于 AI 的全新解法——他們宣布提名了一款用于疼痛管理的臨床前候選化合物——ISM9528。

英矽智能研發團隊利用其 AI 驅動的靶點識別與優先排序引擎PandaOmics，對海量組學、文本及多模態數據進行系統分析，發現了全新的疼痛相關生物學模式，從英矽智能已有管線組合中的發現了Target Z，這是一個此前從未與疼痛管理建立系統性關聯的創新靶點。在此基礎上，英矽智能利用其生成式化學平臺Chemistry42，生成了這一潛在全球首創（first-in-class）、透腦性、非阿片類的口服小分子抑制劑——ISM9528。

在臨床前研究中，ISM9528作為口服鎮痛藥物，展現出了優于現有標準鎮痛療法的效果，并表現出良好的安全性特征和理想的藥代動力學性質。

據悉，ISM9528是英矽智能自 2021 年以來提名的第 31 款臨床前候選化合物，這進一步驗證了其自主研發的 Pharma.AI 平臺持續加速并賦能藥物研發創新的能力。

從“大海撈針”到“精準狙擊”

傳統的藥物研發，就像大海撈針，發現一個新靶點往往需要十年以上。而這一次，英矽智能使用 AI 改變了游戲規則。

他們的秘密武器是一個名為PandaOmics的 AI 靶點發現平臺，這個平臺像一位不知疲倦的“超級偵探”，能同時對海量的組學數據、文本文獻和多模態信息進行系統性分析，以從中尋找疼痛相關的全新生物學模式。

PandaOmics可分為兩大部分——靶點識別、適應癥排序。在靶點識別部分，從感興趣疾病開始，結合內部數據集，利用多模態模型及預測工具，經過 AI 處理后，結合多種數據庫和分析維度，最終生成一個潛在的“靶點列表”。在適應癥排序部分，流程反轉，從感興趣靶點開始，預測該靶點與哪些適應癥相關，并結合內外部疾病數據集提取疾病特征簽名，再利用文獻、通路等生物學信息，生成一個“適應癥列表”。最后，交叉參考上述兩個流程產生的高可信度靶點及其對應的適應癥，最終鎖定特定疾病中的特定治療靶點。

在這項研究中，在PandaOmics的幫助下，疼痛適應癥中的一個靶點——Target Z浮出水面，該靶點此前從未與疼痛管理建立過系統性關聯，屬于一個全新的生物學機制，該靶點在多個疼痛相關細胞類型中高表達。

有了靶點線索，研究團隊立刻進入濕實驗驗證，他們先用 Target Z 抑制劑在小鼠模型中進行了測試，結果顯示——

• 在術后疼痛模型中，效果優于 FDA 新批準的非阿片類鎮痛藥物 VX-548（選擇性? NaV1.8 抑制劑?）；

• 在糖尿病神經病變疼痛模型中，同樣表現優異；

• 在模擬內臟痛的醋酸扭體模型（用于模擬神經性內臟疼痛人類患者）中，鎮痛效果甚至超過了嗎啡。

更關鍵的是，研究團隊對 Target Z 基因敲除小鼠進行了測試，結果顯示，這些小鼠對疼痛刺激明顯變得不敏感，效果與已知的 Nav1.8 基因敲除小鼠相當。這說明，靶向 Target Z 的鎮痛效果確實是通過 Target Z 這個靶點實現的，而不是“脫靶”作用。

ISM9528 的誕生之路

靶點驗證成功后，下一步就是設計藥物分子，研究團隊使用了英矽智能的生成式化學平臺Chemistry42，該平臺集成了 40+ 優選模型和多個相關附屬應用，像一個超級化學家團隊，夜以繼日地設計、優化、再設計。

首先，該平臺利用先進的 AI 模型預測靶蛋白的 3D 結構，生成多種構象的復合物模型，然后利用 AI 算法設計并生成新穎的分子骨架和候選化合物。接下來，結合專利數據提取和專有數據訓練，建立 On target 和 Off target 模型，預測生成的化合物分子的特異性與毒副作用。再對生成的化合物分子進行過濾、聚類和打分，對其藥代動力學性質（吸收、分布、代謝、排泄、毒性）進行實時優化。最后，對生成并優化的化合物分子進行濕實驗驗證和多維度評估。

在靶向 Target Z 的藥物分子的設計中，他們的目標很明確——既要能穿越血腦屏障（因為疼痛信號涉及中樞神經系統），又要在療效和安全性之間取得平衡。

經過 AI 生成、人類專家反饋、再優化的迭代循環，ISM9528脫穎而出，它的特征堪稱亮眼——高效力、高透腦性、代謝穩定性適中，且具有良好的生物利用度。

在關鍵的動物藥效實驗中，ISM9528再次證明了自己——

• 在脊神經結扎的神經病理性疼痛大鼠模型中，ISM9528 展現出劑量依賴性的鎮痛效果，中等劑量的療效與標準治療藥物普瑞巴林（Pregabalin）相當，且藥效持續長達 6 小時。

• 在術后急性疼痛模型中，ISM9528 在給藥后 0.5 小時即快速起效，療效優于等效劑量的普瑞巴林。

• 通過靜脈注射給藥后，ISM9528 的鎮痛持續時間甚至比嗎啡更長。

安全性：比現有方案更讓人放心

對于鎮痛藥來說，安全性和有效性同等重要。

ISM9528 在安全性方面交出了一份漂亮的答卷：28 天大鼠研究顯示，安全邊際約 41.5 倍；28 天犬類研究顯示，安全邊際約 57.5 倍；hERG 抑制濃度超過 10μM（遠高于臨床暴露水平），意味著心臟毒性風險低；基因毒性測試為陰性；以及在 44 項安全性篩查中全部“干凈”。這意味著，在遠高于治療劑量的情況下，ISM9528 依然保持了良好的安全性特征。

相比之下，現有的疼痛治療方案各有各的硬傷——

• 阿片類藥物（例如嗎啡）：成癮風險高，有濫用可能；

• 非甾體抗炎藥物（例如布洛芬）：不適合慢性疼痛，有胃腸道毒性；

• 抗抑郁/慢性神經疼痛藥物（例如阿米替林）：非選擇性，副作用嚴重。

而ISM9528的優勢在于：非阿片類、高度選擇性、良好的安全性、既能治急性疼痛也能治慢性疼痛，而且可以口服。

千億市場的“游戲規則改變者”

疼痛管理是一個巨大的市場。據預測，到 2032 年，全球疼痛治療市場規模將達到約1030 億美元。其中，非阿片類鎮痛藥是最大的未滿足需求，尤其是在北美地區——那里正飽受阿片類藥物危機的困擾。

目前市場上的主要玩家包括：作用于大腦的抗抑郁藥物和阿片類藥物；作用于脊髓的 NMDA 受體拮抗劑；作用于外周神經的非甾體抗炎藥（例如布洛芬、阿司匹林）、局部麻醉劑和 Nav1.8 阻斷劑。

而ISM9528走的是一條全新的路——它作用于一個此前從未被開發的新靶點，既能穿透血腦屏障作用于中樞，又能在外周發揮作用，可謂“雙管齊下”。

AI 制藥的“加速度”

如果說ISM9528本身是一個驚喜，那么它的誕生速度，則揭示了更深層的變革。

傳統早期藥物發現通常需要2.5-4 年之久，而英矽智能正在重新定義藥物研發效率，將這一周期壓縮到了平均12-18 個月，每個項目僅需合成并測試 60-200 個候選分子。

ISM9528是英矽智能自 2021 年以來提名的第 31 款臨床前候選化合物，其中已有 13 個獲得了 IND 臨床批件。這種“可復現、規模化”的能力，證明了 AI 驅動的藥物研發不再是個案奇跡，而是一條可行的新賽道。

據悉，英矽智能計劃在 2026 年 10 月啟動 GLP 毒理研究，并預計在 2027 年進入臨床試驗。

英矽智能創始人Alex Zhavoronkov博士表示，一款非阿片類候選藥物在臨床前模型中的表現超過嗎啡，是前所未見的成果，或許也是英矽智能成立以來最引人注目、最出人意料的成果之一。

如果一切順利，ISM9528有望成為疼痛治療領域的“游戲規則改變者”——一種既高效又安全的非成癮性鎮痛藥，正在改寫百年疼痛治療史，為數以億計的慢性疼痛患者帶來新的希望。