Med：浙江大學沈寧團隊通過AI設計的ASO療法，延長早衰癥壽命超80%

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

早衰樣層蛋白病（PL），包括哈欽森-吉爾福德早衰綜合征（HGPS），是一類罕見的早衰疾病，會導致加速衰老和致命性的心血管功能衰竭。目前的治療方法對生存獲益有限，而由于患者基因型多樣以及缺乏生理相關的模型，開發普適性的基因治療仍面臨挑戰。

反義寡核苷酸（ASO）是一種有前景的治療策略，但其最佳設計原則及其對心血管病理的影響仍不明確。

2026 年 7 月 1 日，浙江大學良渚實驗室沈寧團隊（呂林、劉暢為論文共同第一作者）在 Cell 旗下旗艦醫學期刊Med上發表題為：AI-driven therapeutic antisense oligonucleotide for processing-deficient progeroid laminopathies 的研究論文。

該研究創新性地利用人工智能（AI）算法，設計出具有轉錄水平特異性的反義寡核苷酸（ASO）——LM2556，靶向處理缺陷的層粘連蛋白A亞型，作為針對早衰癥的“萬能鑰匙”。LM2556 在患者來源的心肌細胞、心臟類器官及早衰癥小鼠模型中均得到驗證，能安全抑制有毒的早衰樣蛋白，改善心臟功能障礙，并將早衰癥小鼠的中位壽命延長 82.86%。這一研究路徑表明，將人工智能與基因靶向策略相結合，可顯著加快針對罕見病的個性化治療藥物研發進程。

該研究的核心發現；

• 深度學習框架可實現反義寡核苷酸（ASO）的計模擬篩選；

• ASO 治療加工缺陷型早衰樣核纖層蛋白病；

• 在心肌細胞、心臟類器官和小鼠模型中驗證了設計的 ASO 的治療效果；

• ASO 長期治療可延長早衰癥小鼠模型的壽命和健康壽命。

早衰樣層蛋白病（PL）包括一系列以加速衰老和全身生理功能衰退為特征的罕見遺傳疾病。這些疾病從根本上由核纖層加工過程紊亂驅動，其中層粘連蛋白 A 的成熟缺陷導致有毒異構體的積累以及核膜的進行性結構異常。其中，哈欽森-吉爾福德早衰綜合征（HGPS）是最典型且研究最深入的類型；其經典關聯為 LMNA c.1824C>T（p.G608G）突變， 該突變產生 法尼酰化修飾修飾的 有毒異構體早老蛋白 （ progerin ） 。

然而，PL 涵蓋更廣泛的基因型譜系，ZMPSTE24 功能缺失突變同樣會導致未完全加工的層粘連蛋白 A 積累，從而引發 PL 樣表型。對 PL 患者隊列的分析證實，一系列非經典 LMNA 突變及 ZMPSTE24 缺陷占 PL 患者的 50% 以上。這種基因型多樣性表明，僅針對經典突變的治療策略對于更廣泛的 PL 患者人群而言是不夠的。

在這項最新研究中，研究團隊開發了一種人工智能（AI）模型——ASOMAR，這是一種二分類模型，結合了卷積神經網絡（CNN）以捕捉序列特征，以及多層感知機（MLP）來整合化學修飾和熱力學參數等非序列特征，用于預測高效的 mRNA 降解靶位點，并輸出反義寡核苷酸（ASO）在降解目標 mRNA 方面是否具有高效率。

接下來，研究團隊使用ASOMAR設計靶向 LMNA 轉錄本的3′UTR的 ASO，旨在通過減少減少異常蛋白加工所需的底物，降低異常蛋白加工導致的有毒核纖層蛋白 A（lammin A）異構體的積累，從而將適用患者群體擴展至所有加工缺陷型核纖層蛋白病。

設計的候選 ASO 在患者來源的誘導多能干細胞衍生的心肌細胞（PL-iCM）、三維心臟類器官以及 LMNA 轉基因小鼠模型中進行評估，并通過分子學、組織學和血清生化分析，對藥物的有效性、毒性和全身轉錄反應進行評估。

優化后的 ASO——LM2556，可選擇性地降低早老蛋白（progerin）和法尼酰化修飾的前體核纖層蛋白 A（farnesylated pre-lamin A）的表達，同時保留核纖層蛋白 C（lamin C）。在體外實驗中，LM2556 減輕了 PL-iCM 和心臟類器官中的細胞衰老，并改善了其結構與功能表型。在體內實驗中，LM2556 可在多種組織中減少致病 lamin A 異構體的表達，且未發現肝毒性或腎毒性。長期給藥可緩解早衰樣特征，改善心血管病理，使 LMNA 轉基因小鼠的中位壽命延長82.86%，并顯著提升整體健康壽命。

總的來說，這些發現建立了一個基于人工智能的治療性反義寡核苷酸設計框架，并提供了概念驗證證據，表明靶向 LMNA 轉錄本的 3′UTR 可有效抑制致病性核纖層蛋白 A 異構體，改善全身系統性早衰表型。

論文鏈接：

https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(26)00196-0