MRD在抗癌治療中的實(shí)際應(yīng)用思考與局限性

作者：閔

MRD微殘留檢測已經(jīng)不能再稱為一個新概念了，不僅相關(guān)檢測產(chǎn)品上市推廣已有數(shù)年，相關(guān)的文章也從早期患者拓展到晚期患者，從肺癌拓寬到腸癌、胃癌、乳腺癌等等，大有面向全體腫瘤患者的架勢。

然而面對不同的檢測策略，如何選擇仍是臨床中的實(shí)際難題。

本文以一個真實(shí)病例為引，對比分析當(dāng)前主流的兩種MRD策略，并探討其在實(shí)際應(yīng)用中的局限與思考。

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檢測策略與技術(shù)的分野

我們作為普通病友，往往關(guān)注的是微觀具體的技術(shù)，而忽略了宏觀層面的策略。這兩者從不同維度影響著檢測這件事。

檢測技術(shù)如同“武器裝備”，決定了基礎(chǔ)性能；而檢測策略則是“戰(zhàn)術(shù)布局”，影響整體效果。

舉個例子，檢測技術(shù)就好像打仗時用的槍炮：有簡陋的小米加步槍，也有精良的現(xiàn)代化槍械，裝備的差距決定了火力的差距。然而，作戰(zhàn)并非只靠槍支彈藥，作戰(zhàn)部署同樣重要。是正面接戰(zhàn)，靠火力和人數(shù)取勝，還是迂回繞后、逐個擊破？不同的場景需要采用不同的戰(zhàn)術(shù)。檢測也是如此。

從技術(shù)層面來看，雖然各家檢測公司都陸續(xù)推出了自家的MRD檢測套餐，宣傳詞天花亂墜，但歸根結(jié)底，所用的檢測技術(shù)都是基于NGS（高通量測序，即二代測序），可能只是測序儀的平臺略有不同，底層技術(shù)已趨于同質(zhì)化。

技術(shù)方法趨于同質(zhì)化，那么差異就體現(xiàn)在戰(zhàn)術(shù)策略上了。

圖片來源：包圖網(wǎng)

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主流MRD策略解析

目前主流的MRD檢測策略可分為兩類：

MRD有兩種檢測邏輯：一種稱為腫瘤已知分析法（tumor-informed），另一種稱為腫瘤未知分析法（tumor-agnostic）。

前者通過先使用患者的組織樣本進(jìn)行檢測，以檢測到的基因突變建立參考基線，后續(xù)的血液監(jiān)測則以基線中發(fā)現(xiàn)的這些突變作為主要監(jiān)測標(biāo)簽。這種策略的出發(fā)點(diǎn)，是能夠精準(zhǔn)跟蹤患者腫瘤組織中的突變。后者則不使用組織樣本檢測，也不建立基線，以“未知”的狀態(tài)直接用血液檢測，將檢測到的任何突變都納入監(jiān)控范圍。該策略的出發(fā)點(diǎn)是以更廣泛的視角去監(jiān)控隨訪期間可能出現(xiàn)的突變，同時也可以應(yīng)對腫瘤樣本不可及的情況。

這兩種邏輯在檢測panel（即通常所說的包含多少基因的檢測項目）的制定上也有所區(qū)別。

腫瘤已知分析法較為標(biāo)志性的做法是：先用包含基因較多的panel對患者的組織樣本進(jìn)行檢測，然后根據(jù)檢測結(jié)果為該患者“個性化定制”專屬的panel，后續(xù)就用這個框定的范圍進(jìn)行血液監(jiān)測。

腫瘤未知分析法則不做這種個性化改動，而是用一套包含更多基因的固定panel，以不變應(yīng)萬變，對每次檢測不設(shè)事先預(yù)期，以每次實(shí)際檢測到的結(jié)果為主。盡管腫瘤已知分析法在后續(xù)血液隨訪中也可以采用固定panel，但個性化定制更具代表性和標(biāo)志性，也常被作為宣傳亮點(diǎn)。

我們再回到產(chǎn)品形式。

以目前市面上各種MRD套餐為例，如果套餐形式為“組織檢測一次 + N次血液檢測”，則采用的是腫瘤已知分析法；相應(yīng)地，如果套餐形式僅為N次血液檢測，則采用的是腫瘤未知分析法。

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兩種檢測策略的差異

高樹庚教授于2021年發(fā)表的MRD術(shù)后隨訪研究采用的是腫瘤已知分析法策略，而吳一龍教授于次年發(fā)布的類似研究則兩種策略都有采用，只是更傾向于腫瘤已知分析法策略。從這一點(diǎn)來看，臨床上似乎更偏向于給術(shù)后患者采用腫瘤已知分析法策略，畢竟有現(xiàn)成的組織樣本可用。

2023年一項韓國研究比較了兩種策略在腸癌術(shù)后隨訪的表現(xiàn)[1]：

• 腫瘤已知分析：82%患者術(shù)前血中檢出至少一個與組織相同的突變。
• 腫瘤未知分析：僅34%患者術(shù)前血與組織結(jié)果重合。

另一個角度來看，全部38名患者的術(shù)后組織樣本中共檢測出61種基因突變，腫瘤未知分析組的術(shù)前血檢測到18種，腫瘤已知分析組術(shù)前血檢測到15種，剩余28種突變均未在術(shù)前血樣本中檢測到。

令人遺憾的是，研究者根據(jù)兩種策略的術(shù)前血結(jié)果，認(rèn)為tumor-informed的靈敏度更高并在后續(xù)隨訪中全部采用此策略，未能進(jìn)一步對比兩種策略的差異。后續(xù)隨訪時，MRD陽性患者的平均豐度為0.028%，有80%（8/10）的突變豐度低于該研究設(shè)定的tumor-agnostic檢測下限（0.1%），因此研究者推測tumor-agnostic策略可能會遺漏這部分陽性患者。

除了上述研究外，仍有其他一些研究及專家認(rèn)為，腫瘤未知分析法策略在識別復(fù)發(fā)風(fēng)險高的患者時，其靈敏度與腫瘤已知分析法策略相當(dāng)，并且正因?yàn)槠洳灰蕾囉诮M織樣本的信息，還能夠縮短檢測周轉(zhuǎn)時間并降低相關(guān)費(fèi)用。

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現(xiàn)實(shí)案例引發(fā)的思考

或許有病友會疑惑：韓國的這項研究雖然沒有進(jìn)一步對比隨訪階段的差異，但僅從術(shù)前血的檢測性能來看，腫瘤未知分析法策略的陽性率顯然不太理想，為什么還有專家認(rèn)為兩種策略各有千秋、旗鼓相當(dāng)呢？

我們可以通過筆者近期遇到的一個真實(shí)案例來探討這個問題。

• 該患者基線組織檢出38個突變（含EGFR 19Del）；
• 前三次血檢陰性，第四次檢出12個突變（不含EGFR 19Del）；
• 約一年后確認(rèn)復(fù)發(fā)，但希望用最后一次MRD分析耐藥基因時，因Panel僅限基線38個基因而無法實(shí)現(xiàn)；
• 若想檢測復(fù)發(fā)耐藥原因需另外購買其他檢測服務(wù)；

此案例引發(fā)幾個關(guān)鍵疑問：

基線突變的價值是否等同？

如EGFR驅(qū)動突變與其他伴隨突變在復(fù)發(fā)預(yù)測中是否具有相同意義？畢竟案例中最后一次MRD檢測雖為陽性，但檢測到的12個基因中并不包括EGFR 19Del，而患者于近一年后發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)；

類比一下，當(dāng)檢查腫瘤標(biāo)志物時，癌胚抗原正常，但胃泌素高或者糖類抗原125異常，它們代表的意義是否一樣？

復(fù)發(fā)時未檢出“關(guān)鍵”突變意味著什么？

比如沒有檢測到EGFR 19Del卻復(fù)發(fā)了，能說明新發(fā)的病灶不攜帶EGFR嗎，或者新發(fā)的腫瘤和最初的腫瘤組織已經(jīng)有所區(qū)別？那假如有所區(qū)別，有沒有可能出現(xiàn)原本基線以外的其他新突變？

再用腫瘤標(biāo)志物類比，比如當(dāng)初確診時包括癌胚抗原、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原等等多個標(biāo)志物都有異常，等治療一段時間后，突然鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原高了，是否代表一定復(fù)發(fā)，或者是否說明復(fù)發(fā)的癌種已和以前不一樣？

個性化定制是否限制了監(jiān)測視野？

腫瘤未知分析法策略與腫瘤已知分析法——或者更準(zhǔn)確地稱之為固定Panel與個性化定制Panel，它們互相的優(yōu)缺點(diǎn)對后續(xù)監(jiān)控會造成不一樣的困惑。

個性化定制后的Panel（近似腫瘤已知分析法）固然可以提升測序深度，提高檢測陽性的概率，但這是否在某種程度上忽略了腫瘤發(fā)生變異的可能性？最顯而易見的例子比如EGFR靶向耐藥后可能新增MET突變，而它大概率不會在基線狀態(tài)便存在。換句話說個性化定制Panel永遠(yuǎn)不可能通過檢測到MET突變的方式來預(yù)警未來潛在的耐藥和進(jìn)展。

腫瘤可能存在異質(zhì)性，個性化定制策略是否會因此而產(chǎn)生個別假陰性結(jié)果？

固定Panel（近似腫瘤未知分析法）通常是包含上百個基因的固定大Panel。它覆蓋的基因數(shù)量通常多于個性化定制，減少了類似尷尬，但它不僅在測序深度及單次陽性率方面不及個性化定制，而且仍然擺脫不了靈魂拷問——“我真的做夠數(shù)量了么，會不會還有遺漏？”

圖片來源：包圖網(wǎng)

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總結(jié)

當(dāng)前MRD策略面臨兩大矛盾：

腫瘤已知分析：精準(zhǔn)但“視野窄”，個性化定制后的Panel固然可以提升測序深度，提升檢測陽性的概率，但是否一定程度上忽略了腫瘤的變異可能，可能漏掉進(jìn)化后的新突變。

腫瘤未知分析：覆蓋廣但“深度淺”，包含上百基因的固定Panel雖然覆蓋的基因更多，不易出現(xiàn)個性化定制的這種尷尬，但可能漏檢低豐度陽性信號。

這背后是一個更根本的問題：我們應(yīng)在多大程度上“信任”基線腫瘤的基因特征？ 腫瘤是動態(tài)進(jìn)化的，過度依賴歷史信息，可能無法預(yù)見未來。

通過最近遇到的一個案例，我想到了兩種常用MRD隨訪策略之間的爭議，因此寫下這篇拙作，供大家討論。

最后提醒一句：無論是否做MRD，都希望大家能夠認(rèn)識到影像學(xué)作為最客觀證據(jù)的重要性，一定要定期進(jìn)行CT、核磁等影像學(xué)檢查。

參考文獻(xiàn)

[1]. Chan H T, Nagayama S, Otaki M, et al. Tumor-informed or tumor-agnostic circulating tumor DNA as a biomarker for risk of recurrence in resected colorectal cancer patients[J]. Frontiers in Oncology, 2023, 12: 1055968.

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