Cell：黎浩/劉瑋合作揭示這種中國(guó)新發(fā)現(xiàn)的蜱傳病毒通過細(xì)胞焦亡引發(fā)致命脂肪肝，并提出治療方案

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

蜱傳病毒感染正日益成為全球公共衛(wèi)生面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，新病毒不斷被發(fā)現(xiàn)，并迅速傳播至新的地理區(qū)域。

“濕地病毒”（Wetland virus，簡(jiǎn)稱為WELV）是近期在中國(guó)東北地區(qū)被發(fā)現(xiàn)的一種新型蜱傳病毒，屬于布尼亞病毒目、內(nèi)羅病毒科、正內(nèi)羅病毒屬，其感染可引起發(fā)熱、出血熱甚至腦炎等嚴(yán)重癥狀。WELV 還對(duì)肝臟有著特殊的“偏愛”——能夠?qū)е聡?yán)重的肝損傷，部分患者甚至因此死亡。

然而，WELV 究竟是如何攻擊肝臟的？它的致病機(jī)制又是什么，目前仍不清楚。

2026 年 7 月 29 日， 軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院微生物流行病研究所黎浩教授、劉瑋教授作為共同通訊作者，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：GSDME-mediated metabolic reprogramming drives lethal hepatic steatosis in orthonairovirus infection 的研究論文。

該研究表明，濕地病毒（WELV）激活雙重凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)，觸發(fā)GSDME依賴的肝細(xì)胞焦亡，從而重塑肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝，最終導(dǎo)致致命的肝脂肪變性。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明，靶向該焦亡-代謝信號(hào)軸，可緩解小鼠致命性的濕地病毒感染。

2024 年 9 月，軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院微生物流行病研究所劉瑋教授、黎浩教授等在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)并命名了一種新型蜱傳病毒——濕地病毒（Wetland virus，WELV）。這一命名是因?yàn)槭桌颊咴谝惶?strong>濕地公園被蜱蟲叮咬后出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱和多器官功能障礙。

值得注意的是，WELV 表現(xiàn)出明顯的肝臟嗜性，在小鼠模型中可引起肝損傷。然而，WELV 所致肝損傷的特征及其血液病理學(xué)背后的分子機(jī)制，目前仍不清楚。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì) 27 名 WELV 感染患者進(jìn)行了詳細(xì)分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，約 37% 的患者出現(xiàn)了明顯的肝損傷跡象，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素增加和白蛋白降低。更值得注意的是，這些患者的血清甘油三酯水平顯著升高，提示他們的肝臟脂質(zhì)代謝發(fā)生了紊亂。

與此同時(shí)，這些患者體內(nèi)還出現(xiàn)了強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，促炎因子（IL-1β、IL-6 等）水平顯著升高。其中，3 名患者最終不幸去世——他們都表現(xiàn)出了持續(xù)性的肝酶升高和肝臟影像學(xué)異常。

這些臨床數(shù)據(jù)清楚地表明：WELV 感染會(huì)導(dǎo)致肝功能衰竭和系統(tǒng)性炎癥，而這正是疾病惡化和致死的關(guān)鍵因素。

為了弄清楚 WELV 是如何破壞肝細(xì)胞的，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一系列體外實(shí)驗(yàn)。他們發(fā)現(xiàn)，WELV 感染的細(xì)胞并沒有像預(yù)期的那樣發(fā)生凋亡（一種相對(duì)“溫和”的程序性細(xì)胞死亡方式），而是呈現(xiàn)出一種被稱為“焦亡”（Pyroptosis）的劇烈的細(xì)胞死亡方式。

焦亡是一種伴隨強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)的程序性細(xì)胞死亡方式，其典型特征是細(xì)胞腫脹、膜破裂，然后釋放出大量炎癥因子，就像細(xì)胞在“自爆”一樣。

進(jìn)一步的分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，這種焦亡是由GSDME蛋白介導(dǎo)的。當(dāng)病毒感染細(xì)胞后，會(huì)激活CASP3蛋白酶，后者切割 GSDME 蛋白，使其產(chǎn)生具有打孔活性的 N 端片段，從而在細(xì)胞膜上打孔，導(dǎo)致細(xì)胞破裂、死亡。

那么，WELV 是如何激活 CASP3 的呢？研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，WELV 通過同時(shí)激活兩條經(jīng)典的凋亡通路——內(nèi)源性通路（線粒體途徑）和外源性通路（死亡受體途徑）——來共同作用于 CASP3。

具體來說，內(nèi)源性通路：WELV 感染導(dǎo)致線粒體功能障礙，產(chǎn)生大量活性氧，促使細(xì)胞色素 c 釋放，進(jìn)而激活 CASP9-CASP3 級(jí)聯(lián)反應(yīng)；外源性通路：WELV 的 RNA 被宿主細(xì)胞的 RIG-I 受體識(shí)別，通過 NF-κB 信號(hào)上調(diào) Fas/FasL 表達(dá)，激活 CASP8-CASP3 級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

這兩條通路最終都匯聚到 CASP3 上，使其過度活化，從而切割 GSDME，引發(fā)細(xì)胞焦亡。有趣的是，該研究還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制：WELV 的核蛋白含有 CASP3 的切割位點(diǎn)，可以被 CASP3 切割，從而在一定程度上抑制過度的細(xì)胞焦亡反應(yīng)。這可能是病毒為了維持自身復(fù)制（防止被感染細(xì)胞過早焦亡）而采取的一種平衡策略。

這項(xiàng)研究最令人驚喜的發(fā)現(xiàn)是：GSDME 除了執(zhí)行焦亡功能外，還在脂質(zhì)代謝中扮演著重要角色。通過生物信息學(xué)篩選和一系列生化實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，GSDME 可以直接與脂肪酸合成酶（FASN）結(jié)合，F(xiàn)ASN 是細(xì)胞內(nèi)合成脂肪酸的關(guān)鍵酶，通常會(huì)被泛素化修飾后被降解，而 GSDME 通過與 FASN 結(jié)合，阻止了其 K48 連接的泛素化，從而保護(hù) FASN 不被降解，進(jìn)而促進(jìn)脂肪酸的大量合成，最終造成肝臟脂肪變性——即我們常說的“脂肪肝”。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步確定了 GSDME 與 FASN 結(jié)合的關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)（E74 和 D76），并通過突變實(shí)驗(yàn)證實(shí)，破壞了這一相互作用后，即使焦亡仍然發(fā)生，脂質(zhì)積累也會(huì)明顯減少。

為了驗(yàn)證上述機(jī)制在體內(nèi)的作用，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了 GSDME 基因敲除小鼠。結(jié)果顯示，野生型小鼠感染 WELV 后，全部在 6 天內(nèi)死亡；而 GSDME 敲除小鼠則全部存活。更重要的是，GSDME 敲除小鼠雖然體內(nèi)病毒載量與野生型相當(dāng)，但肝臟損傷、脂肪變性和炎癥反應(yīng)都得到了顯著緩解。這表明了GSDME 并非通過影響病毒復(fù)制來發(fā)揮致病作用，而是通過調(diào)控焦亡和脂質(zhì)代謝來驅(qū)動(dòng)疾病進(jìn)展。

在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)利用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送靶向 CASP3 的 siRNA，同樣能夠減輕肝臟損傷并提高生存率，進(jìn)一步證實(shí)了 CASP3-GSDME 信號(hào)軸的重要性。

研究團(tuán)隊(duì)還嘗試了幾種“老藥新用”干預(yù)策略——

• 廣譜 Caspase 抑制劑（Z-VAD-FMK）：可以阻斷 CASP3 活化，抑制 GSDME 切割，顯著減輕肝臟病理改變，將死亡率從 100% 降至 25%。

• 熊去氧膽酸（UDCA）：這是一種已獲批用于治療膽汁淤積性肝病的藥物，它可以抑制 CASP3 活化和 GSDME 切割，同樣能顯著改善生存率。

• 奧利司他（Orlistat）：這是一種減肥藥，通過抑制 FASN 活性發(fā)揮作用，雖然它的生物利用度有限，但仍能在一定程度上減輕肝臟脂肪變性和炎癥，提高生存率。

值得注意的是，即使是在感染后 1 天（此時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)肝酶升高）才開始給藥，這三種藥物仍能提供一定程度的保護(hù)，顯示出潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

總的來說，這項(xiàng)研究揭示了 WELV 感染導(dǎo)致致命肝損傷的全新機(jī)制——WELV 通過 RIG-I 識(shí)別病毒 RNA，同時(shí)激活內(nèi)源性和外源性凋亡通路，最終通過 CASP3 切割 GSDME 引發(fā)肝臟細(xì)胞焦亡；GSDME 不僅執(zhí)行焦亡功能，還能通過與 FASN 結(jié)合、抑制其泛素化降解，驅(qū)動(dòng)脂質(zhì)代謝重編程，導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟脂肪變性；這一“焦亡-代謝”信號(hào)軸是 WELV 致病的核心機(jī)制，靶向這一通路有望開發(fā)出有效的抗病毒治療策略。

這些發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對(duì)蜱傳病毒致病機(jī)制的理解，也為其他病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝等疾病的治療提供了新的思路——阻斷 GSDME 的雙重功能，或許就能同時(shí)控制細(xì)胞死亡和脂質(zhì)代謝紊亂這兩個(gè)關(guān)鍵病理過程。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.011

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2313722