對(duì)話張宏院士：“細(xì)胞自噬”為何欺軟怕硬？

細(xì)胞自噬過程和很多膜結(jié)構(gòu)的形成息息相關(guān)，還和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的鈣信號(hào)有著千絲萬縷的聯(lián)系，張宏老師為您抽絲剝繭，揭開迷霧。 #2026未來科學(xué)論壇#2026未來科學(xué)大獎(jiǎng)
五、為什么要從酵母走向秀麗隱桿線蟲

李旭：細(xì)胞自噬研究早期發(fā)現(xiàn)的很多核心元件來自酵母。但您提出，只在單細(xì)胞生物里研究，可能無法回答人類這類復(fù)雜多細(xì)胞生物的問題。您后來以秀麗隱桿線蟲為模型，建立了多細(xì)胞生物自噬研究體系。成蟲線蟲有959個(gè)體細(xì)胞，已經(jīng)是一個(gè)遠(yuǎn)比酵母復(fù)雜的系統(tǒng)。多細(xì)胞生物的自噬和酵母相比，最大的區(qū)別在哪里？

張宏：自噬這個(gè)過程從酵母到人，最核心的部分是保守的。但酵母的細(xì)胞構(gòu)造與線蟲、小鼠和人等多細(xì)胞生物有很大區(qū)別。

酵母中有一個(gè)很大的降解細(xì)胞器——液泡，在某些階段可以占據(jù)細(xì)胞很大一部分體積。酵母的自噬體主要在液泡附近的單一位點(diǎn)形成，這與它的內(nèi)膜系統(tǒng)分布有關(guān)。

多細(xì)胞生物則有許多較小的溶酶體，溶酶體的數(shù)量和功能還會(huì)隨細(xì)胞狀態(tài)改變。多細(xì)胞生物的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)彌散分布在整個(gè)細(xì)胞中，自噬體可以在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的多個(gè)位點(diǎn)形成，再與多個(gè)溶酶體融合。內(nèi)膜系統(tǒng)的分布和構(gòu)成本身就有很大差異，因此參與這些特有步驟的調(diào)控因子也會(huì)不同。

我們的工作，就是利用線蟲模型研究這些在多細(xì)胞生物中不同于酵母的步驟，尋找參與其中的新基因，然后再把這些發(fā)現(xiàn)推廣到小鼠和培養(yǎng)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，驗(yàn)證它們是否保守。

下一步還要進(jìn)一步研究組織特異性。人體有肌肉、腸道、神經(jīng)等不同組織，它們的細(xì)胞構(gòu)造仍然不同。不同組織里可能存在特有的自噬調(diào)控因子，例如神經(jīng)組織特異的調(diào)控因子。隨著我們對(duì)自噬了解得越來越深入，也會(huì)更清楚這套機(jī)器如何在不同組織中發(fā)揮功能。

李旭：我能不能這樣理解：酵母和多細(xì)胞生物像是復(fù)雜度完全不同的“戰(zhàn)區(qū)地圖”。最基本的作戰(zhàn)人員和武器可能相似，但在簡(jiǎn)單場(chǎng)景和復(fù)雜場(chǎng)景里，作戰(zhàn)方案完全不同。

張宏：就是這個(gè)道理。基本部件可以相同，就像都要有人、有武器；但到了不同的作戰(zhàn)環(huán)境，海戰(zhàn)需要輪船，其他戰(zhàn)場(chǎng)還需要不同裝備，所以系統(tǒng)會(huì)更加復(fù)雜。這個(gè)比喻很妥帖。

六、自噬是否“欺軟怕硬”：蛋白質(zhì)聚集體的物質(zhì)狀態(tài)很關(guān)鍵

李旭：今天聽您的報(bào)告時(shí)，我對(duì)一個(gè)問題特別受觸動(dòng)：被清除的蛋白質(zhì)或其他物質(zhì)，其物質(zhì)狀態(tài)非常重要。膠狀、黏軟的聚集體，和硬邦邦的固態(tài)聚集體似乎很不一樣。自噬系統(tǒng)是不是有一點(diǎn)“欺軟怕硬”？

張宏：目前我們還沒有一種方法，可以明確界定聚集體達(dá)到什么硬度以后就不能被自噬清除。但你可以想象，人可以吃雞蛋，卻很難吃下一塊石頭，道理有些相似。

自噬需要形成膜結(jié)構(gòu)，而膜是非常柔軟、脆弱的。如果膜在膠狀聚集體表面形成，它可以較好地維持，并逐漸延伸、包裹。但如果面對(duì)帶有尖銳結(jié)構(gòu)、硬邦邦的固態(tài)聚集體，膜可能被損傷、割裂，也難以繼續(xù)延伸。所以，底物的物質(zhì)狀態(tài)非常重要。

回到神經(jīng)退行性疾病，阿爾茨海默病等疾病中會(huì)出現(xiàn)淀粉樣蛋白聚集體。這類固態(tài)聚集體可以損傷細(xì)胞內(nèi)的膜結(jié)構(gòu)，例如刺破或損傷溶酶體，也可能損傷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。與其說自噬“欺軟怕硬”，不如說這些固態(tài)聚集體本身會(huì)破壞執(zhí)行包裹和降解任務(wù)的膜結(jié)構(gòu)。

我們現(xiàn)在還不知道，自噬能夠處理的物質(zhì)狀態(tài)邊界究竟在哪里。未來也許可以把硬的聚集體軟化，或者在外面包裹一層，使外部狀態(tài)變得更適合自噬膜形成，再讓自噬體完成包裹和降解。這些目前還處于設(shè)想和探索階段。

李旭：但您至少給出了一個(gè)重要線索，讓藥學(xué)家和醫(yī)學(xué)家有了可以繼續(xù)努力的方向。基礎(chǔ)研究的魅力可能就在這里：我們未必是最后射門的人，但發(fā)起進(jìn)攻的往往是基礎(chǔ)科學(xué)家。

張宏：這個(gè)比喻很好。科學(xué)家就是不斷去探索這些問題。人類疾病最終總要尋找治療方法。像阿爾茨海默病，目前還缺乏真正有效的治療手段，一個(gè)重要原因就是我們對(duì)疾病機(jī)理的了解還不夠深入。

就像一輛車的發(fā)動(dòng)機(jī)壞了，如果完全不了解發(fā)動(dòng)機(jī)如何工作，就沒有辦法修復(fù)。只有真正理解每一個(gè)部件發(fā)揮什么功能，知道怎樣檢測(cè)哪個(gè)部件出了問題，才可能想辦法修復(fù)。基礎(chǔ)科學(xué)家的任務(wù)，就是理解這個(gè)“發(fā)動(dòng)機(jī)”究竟如何工作。

七、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣瞬變：不同應(yīng)激啟動(dòng)自噬的共同信號(hào)

李旭：在多細(xì)胞生物中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是自噬體形成的重要場(chǎng)所。您近年的重要工作，是發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面的鈣瞬變與自噬啟動(dòng)之間的關(guān)系。為什么外界應(yīng)激會(huì)引起鈣信號(hào)變化，又怎樣啟動(dòng)自噬這樣一個(gè)復(fù)雜過程？

張宏：這是一個(gè)非常專業(yè)、也非常關(guān)鍵的問題。我們剛才講到，很多應(yīng)激條件都會(huì)誘導(dǎo)自噬，例如饑餓、蛋白質(zhì)聚集體累積、病原體入侵、受損線粒體累積等。自噬領(lǐng)域長期以來有一個(gè)問題：這些不同的應(yīng)激條件，是不是通過一個(gè)共同信號(hào)啟動(dòng)自噬？還是每一種應(yīng)激都通過完全不同的信號(hào)通路？

我們幾年前的工作表明，不同條件之間存在一個(gè)共同信號(hào)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面的局部鈣瞬變。自噬體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上形成，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣離子以后，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面能夠感受鈣變化的CaMKIIβ被激活，進(jìn)一步調(diào)控FIP200復(fù)合物的組裝，從而啟動(dòng)自噬體形成。

現(xiàn)在又出現(xiàn)了下一個(gè)問題：不同應(yīng)激條件究竟怎樣調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面的鈣變化？必須強(qiáng)調(diào)，這里需要的是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面局部、微小區(qū)域的鈣瞬變。簡(jiǎn)單地讓整個(gè)細(xì)胞質(zhì)里的鈣濃度突然升高，并不能以同樣方式啟動(dòng)自噬體形成。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)本身是細(xì)胞內(nèi)重要的鈣儲(chǔ)存庫。細(xì)胞質(zhì)中的鈣濃度大約是100納摩爾，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)可以達(dá)到500到800微摩爾，相差約5000到8000倍。因此，細(xì)胞應(yīng)對(duì)各種應(yīng)激時(shí)，可以通過調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放，把許多不同刺激連接到共同的自噬起始信號(hào)上。

接下來我們需要理解，不同刺激怎樣觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面的局部鈣釋放。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上有多種鈣通道，也存在一些泄漏通道。例如，負(fù)責(zé)把新生蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的通道發(fā)生變化時(shí)，也可能造成鈣泄漏。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣調(diào)控本身，就能夠把許多應(yīng)激信號(hào)連接在一起。不同應(yīng)激如何調(diào)控這種局部鈣變化，是我們實(shí)驗(yàn)室目前繼續(xù)研究的重要方向。

李旭：聽到這里，我覺得它特別吸引人。因?yàn)橐坏└闱宄鯓泳珳?zhǔn)調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面的鈣信號(hào)，我們就可能找到精細(xì)調(diào)控細(xì)胞功能的鑰匙。

張宏：是的，這也是基礎(chǔ)科學(xué)吸引人的地方。我們總是希望，真正理解這些機(jī)制以后，能夠用于改善人類健康。

例如很多神經(jīng)退行性疾病中的蛋白質(zhì)聚集體，一方面因?yàn)樽冇捕y以被自噬清除；另一方面，它們也可能損傷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，干擾內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放，從而進(jìn)一步抑制自噬活性。多個(gè)環(huán)節(jié)可能相互影響。

八、給年輕人的建議：讓興趣和問題本身成為內(nèi)驅(qū)力

李旭：張老師，您不僅是一位優(yōu)秀的科學(xué)家，也培養(yǎng)了很多年輕科研人員。在2026未來科學(xué)論壇這樣的場(chǎng)合，您有什么建議想送給喜歡科學(xué)、希望投身科研的年輕人？他們應(yīng)該怎樣選擇方向，又需要做好怎樣的心態(tài)和能力準(zhǔn)備？

張宏：這個(gè)問題比較難回答。我培養(yǎng)學(xué)生時(shí)，最看重的是讓他們保持興趣，永遠(yuǎn)對(duì)未知世界充滿熱情和激情。興趣就是內(nèi)驅(qū)力。有了這種動(dòng)力，即使每天工作時(shí)間很長，也不會(huì)只覺得疲憊，因?yàn)槟銜?huì)不斷獲得新的認(rèn)識(shí)。

作為導(dǎo)師，我們也要幫助學(xué)生建立正確的科研觀念。我覺得從事科學(xué)本身是一種榮耀。投身研究，最根本的目的應(yīng)該是找到問題真正的答案：這個(gè)現(xiàn)象背后的真實(shí)原因到底是什么？而不是因?yàn)檠芯窟@個(gè)問題可以發(fā)文章、順利畢業(yè)，或者獲得某種榮譽(yù)。

如果過度追求這些外在的東西，人就容易迷失：到底是找到問題的答案最重要，還是在尋找答案的過程中，選擇一條更容易獲得額外回報(bào)的路徑更重要？

在我看來，科學(xué)研究只有一個(gè)最根本的目的，就是找到正確答案。這個(gè)過程可能非常曲折。也許試了很久仍然找不到答案；也許得到一個(gè)結(jié)果以后，又被其他方法證明不對(duì)。科學(xué)本來就是隨著知識(shí)積累、實(shí)驗(yàn)設(shè)備進(jìn)步和新方法出現(xiàn)而不斷推進(jìn)的。

但無論怎樣，腦子里始終要由科學(xué)問題來主導(dǎo)。我們要做的，就是不斷尋找這個(gè)問題的正確答案。能夠堅(jiān)持這一點(diǎn)，就會(huì)一直有興趣，因?yàn)槟阒雷约菏冀K走在追問答案的路上。我們今天對(duì)自噬仍然有太多不了解的地方，這也是我每天都在思考的問題。

所以，我沒有特別具體的技巧可以送給學(xué)生。我認(rèn)為，對(duì)未知保持興趣，同時(shí)建立以追求真實(shí)答案為核心的科學(xué)觀，是一個(gè)人能夠在科學(xué)道路上走下去最重要的基礎(chǔ)。

李旭：我的理解是：目的明確，方能百折不撓；同時(shí)也要滿懷好奇、保持興趣，才能陪伴自己走過一路的風(fēng)風(fēng)雨雨。

張宏：是的。