上海
長期以來，大眾乃至部分臨床認知普遍將成年后遭遇的生活應激、心理壓力視作抑郁癥發生的首要驅動因素，以此解釋情緒低落、快感缺失等抑郁核心癥狀的產生，卻忽視了大腦早期發育狀態對成年情緒穩態的長效調控作用。
2026年7月18日，復旦大學華山醫院劉國平、復旦大學附屬婦產科醫院張曉丹、復旦大學腦科學研究院何苗、同濟大學楊浦醫院Qi Dashi團隊在《Nature Communications》發表研究“Delayed Astrocyte Development Impairs Sema6a -Plxna2/4-Mediated Astrocyte-Neuron Crosstalk and Causes Depressive-like Behavior”。
研究構建EGFR 條件敲除小鼠模型，證實嬰幼兒發育期星形膠質細胞前體細胞遷移受阻、星形膠質細胞 - 神經元互作延遲，通過EGFR-pERK-EPB41L2通路與Sema6a-Plxna2/4配體受體信號軸損傷前額葉皮層神經元樹突結構與電生理功能，誘發成年小鼠抑郁樣行為；孟德爾隨機化分析驗證 EPB41L2、PLXNA2/4 基因與人類重度抑郁癥存在因果關聯，揭示神經發育缺陷是抑郁癥重要致病源頭。
人和小鼠星形膠質- 神經元通訊存在嚴格發育窗口期
為解析不同發育階段兩類細胞的交流動態，研究采集小鼠出生早期、成年前額葉皮層，以及人類胎兒、嬰幼兒、青少年、成年前額葉組織，開展單細胞 RNA 測序，并依托 CellChat 算法構建細胞配體 - 受體通訊網絡。
結果顯示，小鼠出生 1–7 天是星形膠質細胞與神經元交互峰值，出生 21 天后二者通訊強度回落至普通細胞交互水平；人類胎兒期神經元主要和抑制性中間神經元交流，直至嬰幼兒階段星形膠質細胞才成為神經元核心通訊伙伴。
也就是說，嬰幼兒時期是兩類細胞建立穩定功能環路的唯一不可逆窗口期。氣泡對比人與小鼠信號通路富集差異發現，小鼠膠質發育更多依賴 EGF 類分泌因子，人類則長期依靠細胞黏附分子維持環路；發育期通訊以調控神經突起的 SEMA 信號為主，成年通路轉向神經保護、代謝調控。
EGFR 缺失阻滯膠質前體細胞遷移，分子軸 EGFR-pERK-EPB41L2 介導發育延遲
為構建發育期膠質發育缺陷模型，團隊構建Egfr-CKO小鼠，結合免疫熒光染色觀察皮層膠質細胞分布。
結果顯示，敲除鼠出生 1 個月內星形膠質細胞數量顯著下降，成年后細胞數量可恢復，但神經元結構損傷無法逆轉。EGFR 缺失會下調下游 pERK 磷酸化水平，進而降低骨架蛋白 EPB41L2 活化；共免疫沉淀直接證實 pERK 可結合 EPB41L2。體外回補持續激活 MEK 質粒、EPB41L2 可恢復膠質前體細胞遷移能力，證實 EGFR-pERK-EPB41L2 是調控膠質細胞遷移的核心分子鏈條。
發育期膠質- 神經元通訊中斷，通過 Sema6a-Plxna2/4 軸損傷神經元并誘發抑郁樣表型
接下來，團隊采用高爾基染色等方法，評估 Egfr-CKO 小鼠前額葉神經元結構與功能變化。
高爾基染色結合 Sholl 定量顯示，敲除鼠錐體神經元樹突分支復雜度顯著降低；膜片鉗記錄發現神經元動作電位發放閾值升高、興奮性下降，微小興奮性突觸電流頻率減少，大腦僅能通過增強剩余突觸功能形成代償，最終破壞環路穩態。
為篩選核心通訊分子，團隊依托單細胞配體 - 受體網絡鎖定星形膠質特異性配體 Sema6a，其對應神經元受體 Plxna2/4 僅在嬰幼兒階段介導樹突發育。體外給神經元補充人 SEMA6A 蛋白可提升樹突復雜度；胚胎電轉敲低 Plxna2/4 后，成年小鼠出現快感缺失、行為絕望等抑郁核心行為。且 Sema6a 僅在幼齡星形膠質細胞表達，成年膠質細胞無法重新分泌，這也解釋了為何成年膠質數量恢復后神經元損傷依舊不可逆。
人類遺傳分析證實通路基因與重度抑郁存在因果關聯
為驗證動物結論向臨床人群轉化的可靠性，研究整合人腦 eQTL 數據集、重度抑郁 GWAS 大樣本數據，開展孟德爾隨機化（MR）與 SMR 分析。
結果顯示，EPB41L2、PLXNA2、PLXNA4 基因表達下調可顯著升高重度抑郁癥患病風險；同時對抑郁癥患者前額葉單細胞轉錄組進行差異篩選，共得到 45 個同時關聯抑郁發病、存在細胞表達差異的基因，其中 19 個基因特異性富集于星形膠質細胞；GO 富集分析提示這類基因集中調控突觸可塑性、酰胺代謝過程。
因此，小鼠中發現的膠質發育損傷通路，在人類重度抑郁發病中同樣發揮致病作用，為抑郁癥神經發育假說提供人群遺傳證據。
小編寄語：
人們普遍認為成年階段環境壓力是抑郁癥發病的核心誘因。
復旦大學劉國平教授團隊的研究證實，抑郁癥發病存在早期神經發育層面的重要誘因，嬰幼兒大腦發育關鍵窗口期內星形膠質細胞發育進程滯后，星形膠質細胞與神經元間正常細胞通訊發生缺損，造成前額葉神經元樹突形態發育缺陷，該結構損傷具備不可逆特征，最終使個體成年后出現抑郁相關行為表型。
該研究打破了僅聚焦成年應激解釋抑郁的單一視角，為從早期腦發育角度開展抑郁癥預防、靶向干預提供了堅實的基礎理論依據。
https://doi.org/10.1038/s41467-026-75697-z
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