乙酰膽堿與精神障礙：精神科如何利用“變通開關(guān)”？

無論是面試時(shí)調(diào)整回答策略、第一次見陌生人時(shí)控制社交分寸，還是面對(duì)突發(fā)挑戰(zhàn)時(shí)隨機(jī)應(yīng)變——成功往往取決于我們能否靈活調(diào)整自己的行為。在某些情況下，快速適應(yīng)甚至關(guān)乎生存。

但在精神科臨床中，我們經(jīng)?？吹较喾吹那闆r：成癮患者明知有害卻無法停止，強(qiáng)迫癥患者被困在重復(fù)的儀式中無法脫身。這些患者的大腦里，似乎少了一個(gè)關(guān)鍵的“變通開關(guān)”。

2025年12月，一項(xiàng)發(fā)表于《自然·通訊》的研究揭示了這個(gè)“開關(guān)”的神經(jīng)化學(xué)本質(zhì)。來自日本沖繩科學(xué)技術(shù)大學(xué)院大學(xué)（OIST）的神經(jīng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿，正是幫助我們打破舊習(xí)慣、轉(zhuǎn)向新策略的關(guān)鍵信號(hào)。

當(dāng)期待落空時(shí)，大腦發(fā)生了什么？

研究人員訓(xùn)練小鼠在虛擬迷宮中尋找獎(jiǎng)勵(lì)路徑，等小鼠學(xué)會(huì)并形成穩(wěn)定的行為策略后，突然改變了獎(jiǎng)勵(lì)規(guī)則。小鼠滿懷期待地走上“老路”，卻發(fā)現(xiàn)獎(jiǎng)勵(lì)不見了。

利用雙光子顯微鏡實(shí)時(shí)監(jiān)測小鼠大腦，研究人員看到了令人驚訝的景象：當(dāng)小鼠預(yù)期落空時(shí)，大腦背側(cè)紋狀體中乙酰膽堿的釋放量顯著增加。

更重要的是，這種化學(xué)變化直接驅(qū)動(dòng)了行為的改變。乙酰膽堿釋放越多，小鼠改變策略的可能性就越大——它們不再固執(zhí)地走老路，而是開始嘗試新路徑。

為了驗(yàn)證因果關(guān)系，研究人員抑制了乙酰膽堿的產(chǎn)生。結(jié)果令人信服：小鼠的適應(yīng)性行為顯著下降，變得更加“固執(zhí)”，在失敗后仍然堅(jiān)持原來的選擇。

一個(gè)精妙的平衡：不忘舊路，但能走新路

有趣的是，并非所有釋放乙酰膽堿的神經(jīng)元都以同樣的方式反應(yīng)。在大多數(shù)神經(jīng)元增加乙酰膽堿釋放的同時(shí)，一小部分細(xì)胞簇釋放減少或不變。研究人員認(rèn)為，這是一種精妙的“記憶保存”機(jī)制——小鼠不會(huì)徹底忘記通往獎(jiǎng)勵(lì)的舊路徑，而是保留信息，以防環(huán)境再次變化。

這或許能解釋為什么改變習(xí)慣如此困難：大腦不僅要學(xué)會(huì)新策略，還要在“忘記”和“記住”舊策略之間保持微妙平衡。完全抹去舊記憶是危險(xiǎn)的——萬一環(huán)境變回去呢？

對(duì)精神科的啟示：當(dāng)“變通開關(guān)”失靈時(shí)

成癮與強(qiáng)迫癥：被困在“老路”上

Wickens教授指出：“在成癮和強(qiáng)迫癥等疾病中，我們看到患者難以打破習(xí)慣、轉(zhuǎn)變行為”。

從神經(jīng)化學(xué)角度看，這些疾病的本質(zhì)可能是乙酰膽堿介導(dǎo)的行為靈活性機(jī)制受損。成癮者明知毒品有害，卻無法停止——大腦的“變通開關(guān)”卡在了“繼續(xù)走老路”的位置。強(qiáng)迫癥患者明知洗手無數(shù)次沒有意義，卻無法停止——同樣的機(jī)制在作祟。

這項(xiàng)研究為理解這些疾病提供了一個(gè)新的機(jī)制框架。正如《自然·通訊》論文所指出的，研究發(fā)現(xiàn)為理解成癮和強(qiáng)迫癥等疾病提供了機(jī)制框架。

精神分裂癥與帕金森?。阂阴Ｄ憠A系統(tǒng)的臨床靶點(diǎn)

精神分裂癥本身即可損害膽堿能信號(hào)傳導(dǎo)，而某些抗精神病藥（如氯氮平、喹硫平）會(huì)阻斷乙酰膽堿受體，進(jìn)一步加重認(rèn)知損害。臨床研究已開始探索靶向毒蕈堿乙酰膽堿受體來改善精神分裂癥的陽性、陰性和認(rèn)知癥狀。

在帕金森病中，乙酰膽堿的減少與認(rèn)知障礙直接相關(guān)。臨床上使用的膽堿酯酶抑制劑（如卡巴拉汀、多奈哌齊），正是通過補(bǔ)充大腦缺乏的乙酰膽堿來穩(wěn)定認(rèn)知功能。

Wickens教授強(qiáng)調(diào)：“乙酰膽堿水平在帕金森病或精神分裂癥等神經(jīng)精神疾病的治療中經(jīng)常被改變，因此理解這種神經(jīng)遞質(zhì)的功能對(duì)于治療許多神經(jīng)精神疾病至關(guān)重要”。

臨床意義：如何用好這個(gè)“開關(guān)”？

1. 重新審視抗膽堿能藥物負(fù)擔(dān)

許多精神科藥物具有抗膽堿能作用。一項(xiàng)研究明確指出：“精神分裂癥本身即可損害膽堿能信號(hào)傳導(dǎo)，而抗膽堿能效應(yīng)較強(qiáng)的抗精神病藥則會(huì)進(jìn)一步惡化上述狀況”。在臨床處方時(shí)，應(yīng)盡可能選擇抗膽堿能負(fù)擔(dān)較低的藥物，避免“雪上加霜”。

2. 行為治療與藥物結(jié)合的可能

既然乙酰膽堿是行為靈活性的關(guān)鍵遞質(zhì)，那么增強(qiáng)膽堿能功能的藥物與認(rèn)知行為療法結(jié)合，可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)——藥物幫助大腦“松開”舊習(xí)慣的束縛，心理治療則為新行為的建立提供結(jié)構(gòu)和方向。

3. 新的治療靶點(diǎn)

這項(xiàng)研究提示，膽堿能系統(tǒng)可能是開發(fā)成癮、強(qiáng)迫癥新藥的重要靶點(diǎn)。通過調(diào)節(jié)乙酰膽堿的釋放或受體功能，或許可以幫助患者重新獲得行為靈活性，打破頑固的病理習(xí)慣。

當(dāng)期待落空、舊路不通時(shí)，大腦釋放的乙酰膽堿幫助我們“轉(zhuǎn)向”——這是人類適應(yīng)力的神經(jīng)化學(xué)基礎(chǔ)。在成癮、強(qiáng)迫癥、精神分裂癥和帕金森病中，這個(gè)“變通開關(guān)”可能失靈了。理解它的工作原理，或許有朝一日能幫助我們開發(fā)出更好的治療方法。

參考文獻(xiàn)

Gideon A. Sarpong, Rachel Pass, Kavinda Liyanagama, Kang-Yu Chu, Kiyoto Kurima, Yumiko Akamine, Julie A. Chouinard, Loren L. Looger, Jeffery R. Wickens.Spatially heterogeneous acetylcholine dynamics in the striatum promote behavioral flexibility. Nature Communications, 2025; 16 (1) DOI: 10.1038/s41467-025-66826-1