復方1區10分+: 南醫大中醫學院揭示定心方Ⅲ通過Stard4介導的肝臟脂質代謝調控改善動脈粥樣硬化

【寫在前面】：本期推薦的是由南方醫科大學中醫學院-國家中醫藥管理局三級研究實驗室、南方醫科大學中醫學院等研究團隊合作近期發表于Phytomedicine(IF11.3）的一篇文章，揭示定心方Ⅲ通過Stard4介導的肝臟脂質代謝調控改善動脈粥樣硬化。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Dingxin recipe Ⅲ ameliorates atherosclerosis through stard4-mediated regulation of hepatic lipid metabolism

背景

動脈粥樣硬化是心血管疾病的病理基礎。定心方III（DXRIII）是一種傳統的中草藥配方，對動脈粥樣硬化有治療作用，但其機制尚不清楚。本研究旨在探討DXRIII對動脈粥樣硬化進展的影響及其分子機制。

方法

雄性ApoE-/-小鼠被喂食高脂肪飲食12周以誘導動脈粥樣硬化，然后用DXRIII（7.5或15 g/kg/d）、阿托伐他汀或生理鹽水治療12周。評估血脂、肝酶、主動脈斑塊和肝臟脂質沉積。轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學分析確定了肝臟分子變化。通過蛋白質印跡、RT-qPCR、免疫組織化學和肝細胞模型驗證了關鍵靶點。分子對接和細胞熱轉移分析評估了DXRIII成分與靶蛋白的直接結合。在體外和體內進行了基因過表達和敲除實驗。

結果

DXRIII顯著減少了主動脈斑塊面積，改善了脂質狀況（降低了甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白-C），并緩解了肝脂肪變性。綜合多組學揭示了脂質代謝途徑的調節，包括類固醇激素生物合成和花生四烯酸代謝途徑。類固醇生成急性調節相關脂質轉移蛋白4（Stard4）被確定為一個關鍵靶點，其表達與γ-亞麻酸呈正相關，與皮質酮呈負相關。觀察到DXRIII組分與Stard4之間的直接結合。Stard4過表達減少了脂質積累，而敲低則加重了脂質沉積，并抵消了DXRIII的作用。肝臟Stard4敲低加重了動脈粥樣硬化和脂質相關基因的表達（Angptl4、Apob、Soat2、Scarb1、Lepr）。

結論

DXRIII通過上調肝臟Stard4表達來減輕動脈粥樣硬化，以恢復脂質穩態并減少脂質積聚。

圖文摘要

【前言】

心血管疾病（CVDs）是全球死亡的主要原因，動脈粥樣硬化（AS）是其基本病理基礎。此外，脂質代謝失調是AS的主要致病機制（Liang等人，2023），其特征是血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高，高密度脂蛋白血脂（HDL-C）水平降低。

目前，AS的藥物治療包括降脂療法，如他汀類藥物、依折麥布、PCSK9抑制劑和貝貝多酸。然而，由于療效不足、不耐受或不良反應，許多患者未能實現最佳的脂質控制。因此，包括中藥在內的補充方法正在研究其改善脂質代謝和減少AS進展的潛力。中醫藥具有獨特的優勢，其特征是多化合物、多靶點、多途徑和個性化治療，毒副作用相對較少。定心方Ⅲ（DXRⅢ，專利號：ZL201610264728.4）是一種經驗性中藥方劑，之前的臨床研究表明，DXRⅢ可以改善患者的AS。在動物和細胞實驗中觀察到一致的結果，其中DXRⅢ減輕了AS并改善了高脂血癥?；谶@一證據，DXRⅢ對AS具有明顯的治療作用；DXRⅢ的主要成分，如丹參酮IIA和隱丹參酮，調節肝臟脂質代謝并改善as。然而，DXRⅢ是否通過調節肝臟脂質代謝發揮抗AS作用仍有待闡明?；谶@些記錄的藥理作用及其傳統的臨床應用，本研究選擇DXRⅢ作為改善脂質控制和緩解as進展的潛在補充方法。

研究表明，多組學分析是研究復雜疾病發病機制的有效策略。因此，我們的目的是對肝組織進行轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學測序，以研究DXRⅢ通過調節肝臟脂質代謝治療AS的機制。

【結果部分】

1.DXRIII 的定性與定量分析。

2.DXRIII 可減少ApoE-/-小鼠的動脈粥樣硬化斑塊及脂質積聚。

3.DXRIII可促進肝細胞中脂質的積累。

4.DXRIII對AS小鼠肝臟代謝組學、蛋白質組學及轉錄組學特征的影響。

5.整合蛋白質組學、代謝組學和轉錄組學分析。

6.整合蛋白質組學、代謝組學和轉錄組學分析。

7.DXRIII 靶向肝臟中的Stard4蛋白。

8.DXRIII 通過Stard4調控肝臟脂質代謝。

9.DXRIII 通過Stard4調控肝臟脂質代謝。

【結論與討論】

DXRIII 可改善高脂血癥并緩解臨床動脈粥樣硬化癥狀，表明其治療動脈粥樣硬化的作用值得進一步研究。本研究發現， DXRIII 通過直接上調肝臟Stard4基因發揮抗動脈粥樣硬化作用：促進膽固醇外流、減少肝臟脂質積聚、恢復脂質穩態并增強動脈粥樣硬化斑塊穩定性。這些結果證明了 DXRIII 作為傳統中藥干預手段的潛力，以及調控肝臟Stard4基因對動脈粥樣硬化治療的轉化價值。本研究存在一定局限性：由于時間和資源限制，未進行基于化合物的體外驗證及肝臟Stard4的體內過表達實驗。未來需開展更多研究以進一步闡明Stard4的組織特異性功能，并明確 DXRIII 配方中其他活性成分對該調控網絡的具體作用。

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