Adv Sci丨臧元偉/閻磊團隊揭示膀胱癌血管重塑新機制

晚期膀胱癌（Bladder Cancer, BCa）的臨床治療長期面臨著腫瘤血管功能混亂、灌注不良的挑戰【1】。雖然靶向VEGF通路的經典抗血管生成療法已被廣泛探索，以期實現微環境的正常化，但由于短暫的臨床響應和代償性耐藥機制，其在膀胱癌中的獲益仍然有限【2】。富含亮氨酸的α2-糖蛋白-1（LRG1）近年來被確認為一種有別于經典VEGF通路的病理性血管重塑因子，能夠破壞內皮細胞連接并促進血管滲漏【3】。然而，LRG1如何協調腫瘤微環境中的多細胞生態系統尚不完全清楚。

為了探究LRG1在多細胞生態系統中的作用和靶向干預治療膀胱癌的可能性，近日，山東大學齊魯醫院臧元偉與閻磊團隊在 Advanced Science 雜志上發表了題為 LRG1 Drives Pathological Angiogenesis by Disrupting Neutrophil Mitochondrial Homeostasis in Bladder Cancer 的文章，研究團隊發現通過干預LRG1這一血管重塑因子，可以克服其對中性粒細胞線粒體穩態的干擾，進而抑制病理性血管生成并重塑微環境。

一般認為，LRG1不僅富集于血管生態位，其表達水平還與維持血管穩定的壁細胞（周細胞）覆蓋率下降呈現出顯著的一致性。研究團隊通過單細胞和轉錄組數據集分析發現，LRG1在膀胱癌惡性細胞中顯著上調，且高表達與患者的血行轉移及不良生存呈正相關。進一步，在皮下和原位膀胱癌小鼠模型中，研究者首先確定了敲除 LRG1 基因不僅顯著限制了腫瘤的生長，還促使異常血管發生了“正常化”重塑。這具體表現為血管密度的下降、血管管徑的增大、周細胞覆蓋率的恢復以及血管完整性的改善。

在機制上，研究者發現，腫瘤分泌的LRG1高表達誘導了中性粒細胞的大量招募并觸發其病理性激活。LRG1通過其亮氨酸豐富重復（LRR）結構域直接與中性粒細胞內的膜聯蛋白A2（ANXA2）發生結合，阻斷了ANXA2的磷酸化過程，進而破壞了活性Akt（p-Akt）向線粒體的關鍵轉位。這種信號缺失引發了嚴重的線粒體功能障礙和活性氧（mtROS）的大規模爆發，最終導致中性粒細胞的破壞性激活和血管內皮結構的失穩。

總的來說，該研究發現，血管重塑因子LRG1在膀胱癌微環境中高表達，并通過破壞中性粒細胞線粒體穩態促進病理性血管生成。通過靶向干預該信號軸，可以顯著促進腫瘤血管正常化，消除物理屏障，從而增加順鉑等化療藥物的深部遞送。該研究結果顯示，阻斷LRG1-中性粒細胞病理激活軸是治療晚期膀胱癌的可能的新靶點。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.76604

制版人：十一

參考文獻

1. S. Wu, T. Ou, N. Xing, et al., “Whole-Genome Sequencing IdentifiesADGRG6 Enhancer Mutations and FRS2 Duplications as AngiogenesisRelated Drivers in Bladder Cancer,”Nature Communications10, no. 1(2019): 720, https://doi.org/10.1038/s41467-019-08576-5.

2. T. Voron, O. Colussi, E. Marcheteau, et al., “VEGF-A ModulatesExpression of Inhibitory Checkpoints on CD8+ T Cells in Tumors,”Journalof Experimental Medicine212, no. 2 (2015): 139–148, https://doi.org/10.1084/jem.20140559.

3. M. Singhal, N. Gengenbacher, A. A. Abdul Pari, et al., “Temporal MultiOmics Identifies LRG1 as a Vascular Niche Instructor of Metastasis,”ScienceTranslational Medicine13, no. 609 (2021): abe6805, https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abe6805.

學術合作組織

（*排名不分先后）

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