浙大醫學院胡美欽：在“細胞垃圾站”里，找到干預神經退行性疾病的那扇“門”丨“浙里”青年科學家

帕金森病、阿爾茲海默癥、漸凍癥——這些疾病有一個共同的標簽：神經退行性疾病。一旦確診，病程不可逆轉。

胡美欽的研究不直接面對病人，也不做藥物臨床試驗。他的工作發生在更微觀的世界里——細胞內部，一個叫溶酶體的小結構上。

“溶酶體相當于細胞里的腎，用來處理代謝垃圾。”他說，“腎壞了，垃圾排不出去，細胞的整體狀態就會變差。”而神經退行性疾病的共性之一，恰恰是細胞垃圾清除系統出了問題。溶酶體功能下降，特定垃圾越積越多，最終導致相關神經元死亡并誘發疾病。

胡美欽要做的，是找到提升或恢復溶酶體功能的開關。“溶酶體上的離子通道就像一扇門，”他說，“門開合正常，溶酶體就能正常工作。神經退行性疾病患者的這扇門就被關掉了，我們要想辦法把門重新打開，溶酶體功能就可能得到恢復。”

胡美欽，浙江大學醫學院“百人計劃”研究員、博士生導師，浙江大學醫學院附屬第二醫院研究員，良渚實驗室雙聘研究員。2022年，他在徐浩新教授團隊進行博士后研究期間，在《Cell》上發表了首個溶酶體氫離子通道TMEM175，為理解溶酶體如何維持酸堿平衡提供了全新的視角。2025年，他與徐浩新教授繼續合作，在《Cell》上發表了溶酶體氫離子“慢出口”SLC7A11，將鐵死亡與溶酶體酸堿平衡聯系在了一起。

圖丨胡美欽（來源：受訪者提供）

兩篇《Cell》，相隔三年，講的其實是同一件事：溶酶體這個細胞的“垃圾站”，是怎么維持內部酸堿平衡的，以及當這個平衡被打破，帕金森病等神經退行性疾病是如何被影響的。

而他最關心的那個問題是：包括TMEM175在內的溶酶體離子通道能不能成為神經退行性疾病治療的新靶點？

不管成不成，先做了再說

從哈爾濱醫科大學的藥學本科、藥理學碩士，再到北京大學分子醫學研究所的神經電生理博士。從專業名稱上看，藥學、藥理、神經電生理，似乎是一連串的轉向。但他自己的理解很簡單：“其實一直都是在做離子通道。”

轉折發生在2017年。博士畢業后，他遠赴密歇根大學，加入了國際著名溶酶體離子通道研究專家徐浩新教授實驗室開展博士后研究。

在此之前，他一直做的是細胞膜上的離子通道——那是研究了幾十年的領域，如果繼續深耕，挑戰會非常大。

于是，他決定讓挑戰更大一點。溶酶體離子通道的研究，比細胞膜上的難得多。溶酶體直徑只有大約0.5個微米大小，普通光學顯微鏡下只是一個小點。要在這么小的尺度上做電生理記錄，技術難度可想而知。

圖丨溶酶體離子通道（來源：受訪者提供）

但胡美欽的想法很堅定：“不管最后能不能出來一些好的成果，都想著要挑戰一下。如果不去做這個選擇，可能會覺得不甘心。”

加入之后，他有將近兩年時間沒有產出。那兩年，他一直在做的是——訓練、積累和思考。

徐浩新教授是國際細胞器離子通道領域的拓荒者與領軍人， 其團隊的“溶酶體膜片鉗技術”被公認為打破了傳統電生理研究的技術壁壘，是真正打開細胞內微觀世界大門的鑰匙。

掌握這項要求極其嚴苛的技術，沒有捷徑，只有千百次的專注與打磨。回首那兩年，他認為這是一段極其寶貴且不可或缺的“蓄力期”。正是這種對頂級技術的敬畏與死磕，重塑了他對微觀電信號極其敏銳的直覺。

2019年底，他在做篩選實驗的過程中觀察到一個“有點異常的現象”。如果沒有前兩年的訓練，他可能根本不會留意到這個異常。

那個異常現象，后來成了TMEM175課題的起點。

課題確立之后進展還是很順利的——因為前兩年的積累，已經無意中做了很多準備的工作。但科學研究中，幾乎不會只有一條路通向答案。

在投稿的過程中，他得知有另一個團隊也在做類似的工作，并且已經搶先發表。“很多人從不同的側面，都可能會找到相同的答案。”他說，這種“撞車”在科研中并不罕見，關鍵在于誰走得更深、更系統。

他把這段經歷總結為一段話：“成與不成，你自己能決定的就是你有多努力，你只有多做，才能捕捉到異常的信號，就像一顆流星在你面前劃過，你沒有足夠多的經驗的話，你可能都看不到那顆流星，更談不上研究它。”

溶酶體酸堿平衡的進與出

TMEM175是什么？在論文發表之前，科學界普遍認為TMEM175是一個鉀離子通道。這個判斷建立在大量前期研究的基礎上，一般不會有人有疑問。

但胡美欽和團隊發現了一個此前被忽略的因素。此前的實驗忽略了pH對通道功能的調節作用。他們在更接近生理條件的溶酶體酸性環境下重新做實驗，結果完全不一樣——在酸性條件下，通過TMEM175的離子主要是氫離子，而不是鉀離子。經過定量計算，TMEM175對氫離子的通透性是鉀離子的約五萬倍。

換句話說，TMEM175本質上是一個氫離子通道。這個發現修正了此前領域內的普遍認知。更重要的是，TMEM175與帕金森病直接相關。眾多臨床患者隊列研究發現，TMEM175在一些帕金森病人群中有突變頻率增加。

機制研究解釋了可能的原因：TMEM175通道活性降低，會讓溶酶體變得過酸，導致溶酶體內部多種降解酶活性降低；溶酶體功能下降，就無法及時處理一種毒性蛋白聚集體——“α-突觸核蛋白”的聚集；這種聚集越積越多，最終導致神經元死亡和帕金森病。

從基因突變到蛋白功能，從溶酶體酸堿失衡到神經退行，這條鏈條被他們完整地打通了。

基于這個基于這個發現，團隊正在推進后續的工作。“我們想開發能夠增強TMEM175功能的小分子激動劑。”胡美欽說。“在細胞水平上已經做了一些實驗，已經看到一些積極的結果。”

TMEM175發現之后，一個更大的問題浮現了。溶酶體的酸性環境靠兩套系統維持：氫離子泵V-ATPase負責把氫離子“泵進來”，TMEM175負責在過酸時把氫離子“放出去”——一進一出，保持平衡。

但當團隊把這兩套系統同時關閉，既敲除TMEM175，又抑制V-ATPase——溶酶體依然在逐漸緩慢的堿化。

“這說明仍然存在氫離子泄漏或者釋放的途徑，只是我們還沒有發現。”胡美欽說。他們開始尋找這個未知的“慢出口”。團隊基于大量公開發表的和團隊內部總結歸納的溶酶體蛋白質組學數據，構建了包含約60種溶酶體膜蛋白的敲除細胞文庫，逐一篩選。最終鎖定了SLC7A11。

但新的難題出現了。SLC7A11是轉運蛋白，不是離子通道蛋白——它的轉運速率遠低于通道蛋白。團隊嘗試用膜片鉗技術檢測，記錄不到明顯的電流。

于是他們換了一種方法：特異性分離純化溶酶體，用熒光成像實驗來觀測離子流動。這套新方法讓他們觀測到了較慢速的氫離子釋放。

與此同時，小分子化合物庫的高通量篩選也找到了一個對溶酶體酸性有顯著增強的小分子——Erastin。而Erastin正是鐵死亡的常用誘導劑，其作用靶點恰好是抑制SLC7A11。

鐵死亡——近年來生命醫學領域最熱門的研究方向之一，就這樣和溶酶體聯系在了一起。

另一個關鍵的發現是定位問題。此前研究者們普遍認為SLC7A11主要定位于細胞膜上。但在超分辨熒光顯微鏡下，團隊清晰地看到大量SLC7A11定位在溶酶體膜上。面對這個與既有認知不同的結果，團隊設計了大量實驗反復確認。

2025年，這項成果發表在《Cell》上。

圖丨（《Cell》，2022）（來源：受訪者提供）

圖丨（《Cell》，2025）（來源：受訪者提供）

不要想太多，just do it

胡美欽曾在一個線上會議上做TMEM175相關的報告，講完之后，有位聽眾評價說“覺得這個工作非常的simple”。

這對一位科研工作者來說，無疑是極贊的夸獎。正如諾貝爾物理學獎得主理查德·費曼所言：“你可以通過它的美麗與簡潔來認出真理。”“simple”不是簡陋，而是清晰。

在胡美欽看來，這種“simple”絕不是粗糙或簡陋，而是底層機制被徹底洞穿后的清晰。“Science is beautiful，從某個角度來講就是 science is simple。Simple 的東西，它就是 beautiful 的。”胡美欽總結道。

把一個復雜的問題拆解到最根本的層面，用最直接的實驗去回答——這恰恰是最難做到的。TMEM175的故事就是如此。

問題的起點很簡單：溶酶體怎么維持酸堿平衡？實驗的設計也很直接：在生理酸性條件下測電流，看哪個蛋白在起作用。結論同樣清晰：TMEM175主要通透氫離子，而不是之前認為的鉀離子。

但在這條“simple”的路徑背后，是兩年沒有產出的技術訓練，是排除了數十個蛋白的逐一篩選，是面對前人文獻時的獨立思考。

他把這種堅持歸結為一句話：“不要想太多，just do it。”

著名的離子通道學家Chris Miller在接受采訪時被問到一個問題：What’s the best piece of advice you’ve received?（你收到過的最好的建議是什么？）

他的回答是：From my postdoctoral adviser Ef Racker, his exact words and urgent tone still vivid in my memory: “Don’t think about the damned experiment — just do it!”（來自我的博士后導師埃夫·拉克爾，他當時的原話和急切的語氣至今仍清晰地印在我的記憶中：“別琢磨該死的實驗了——趕緊去做！”）

談到交叉學科，他提到“交叉本身是必要的，我們也有意識地讓一部分學生往這個方向培養。”他舉了一個具體的例子：膜片鉗技術本身涉及物理學、電信號放大，實驗儀器上到處是電線。“我第一次接觸膜片鉗的時候也很懵，這是親身經歷。”

另一個例子是熒光探針。想檢測溶酶體里面的氫離子濃度，而氫離子是無法直接看到的，需要工具探針。如果已經有團隊開發出來了現成的探針，可以直接用，但如果沒有，生物學家想快速的開發出來是有些難度的。“需要與化學家進行合作，甚至物理學家參與進來，去共同開發這些探針。”胡美欽說。

超分辨顯微鏡拿了諾貝爾獎，背后是物理、光學和數學計算。生物信息學更是典型的交叉學科。他說：“生物的發展很多時候都是幾個學科一起往前推進的。”物理極限被突破，生物這邊也會相應的受益；化學探針或檢測方法有突破，原來無法做到的事情、想不到的東西，都會變得有可能。

在一塊被挖了很多坑的地上，繼續深挖

“那些舊的地方，很少有人愿意深挖。”

關于做科研，胡美欽這樣說道：“科研，就像在一塊地上挖坑。這塊地已經被挖了很多坑，除非有新技術突破帶來一塊新地，不然大家都在同一塊地挖。但問題是，很多人只愿意挖新坑，不愿意往深了挖。”

胡美欽自己的選擇恰恰相反。TMEM175和SLC7A11，講的都是同一件事：溶酶體如何調控酸堿平衡。他從一個發現追問到下一個發現，從“快速釋放”追問到“慢速泄漏”，越挖越深。

“恰恰是那些系統性的、深入的、看起來沒那么時髦的工作，可能才是最需要投入大量精力的。”

他說：“很多獲得諾貝爾獎的工作，最開始的原創文章只是發在普通的期刊上，解決的是一個很小的問題，看起來可能沒什么應用前景。但后來的人可以在前人的肩膀上，做出系統性的突破成果。”

關于神經退行性疾病的治療前景，他表示：“神經退行性疾病是一類疾病，帕金森也好，阿爾茲海默也好，漸凍癥也好——它們的致病機理在更高層面是相似的，就是毒性聚集蛋白的清除失調。如果能從溶酶體這個角度把清除加速，延緩疾病進程是可以期待的。”

2022年回國，胡美欽選擇了浙江。他對國內外的科研環境都有切身感受。“像浙大這樣的國內頭部院校，科研條件和水平越來越高，和國外已經沒有差距了”。

作為良渚實驗室雙聘研究員，他提到一個具體的發現：良渚實驗室在余杭，距離主城區有些距離。“其實這樣挺好，因為你更能靜下心來在這邊做科研，與我在美國密歇根大學時的環境還蠻像的。”大開間的實驗室，開放的環境，平臺的支持很完備，鼓勵從0到1的原創研究。

胡美欽及其團隊的轉化路徑如今也在推進中。他和團隊基于TMEM175的發現，在做小分子激動劑的開發。他坦言：“做原創藥不容易，不到最后的臨床試驗，也不知道最后會怎么樣，我們會努力做好每一步。”

他對浙江的轉化生態有一個觀察。“浙江是政府友好型城市，在產學研結合上面，在國內是走在前列的。”

但他也覺得還可以更精細化一些，雖然現在政府已經搭建了很多交叉平臺，讓具有不同專業背景的人員聚在一起碰撞合作機會，也投入了很多基金和經費支持，但更多的是一個推動者的角色，也許可以考慮作為一個參與者。他說：“由基礎研究團隊獨立開發模式轉為與政府主導的有產業經驗的團隊合作開發，這種模式或許更加高效。”

“Try to disprove it, if not, publish it”。（“先嘗試證偽，若不能，就發表它。”）這是經常掛在胡美欽博后導師徐浩新教授嘴邊的一句話。

從TMEM175到SLC7A11，從“快出口”到“慢出口”，從帕金森病到鐵死亡。每一步都是在前一步的基礎上追問一個更根本的問題，每一個答案都會引出新的問題，每一個發現都會打開新的方向。

他依然每天在實驗室，在肉眼看不見的世界里，尋找能調控溶酶體功能，進而干預神經退行性疾病的那扇門。

來源：省青年高層次人才協會

責編：葉　揚

美編：陳路漫

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