Nat Commun丨慢性神經(jīng)痛新解！悉尼大學(xué)揭示雄鼠持續(xù)性神經(jīng)病理性疼痛及其干預(yù)后的脊髓分子特征

慢性神經(jīng)病理性疼痛是臨床難治病癥，坐骨神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)痛、創(chuàng)傷后神經(jīng)痛均屬于此類，患者常出現(xiàn)輕微觸碰即誘發(fā)劇烈灼痛、刺痛，常規(guī)抗癲癇、抗抑郁鎮(zhèn)痛藥物僅能短暫緩解癥狀，且伴隨明顯副作用，大量患者無法獲得理想長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛效果。

長(zhǎng)期以來，科學(xué)家對(duì)慢性神經(jīng)痛持續(xù)遷延的核心機(jī)制存在爭(zhēng)議，部分觀點(diǎn)認(rèn)為脊髓抑制性神經(jīng)元大量丟失是痛覺失控的關(guān)鍵，但始終缺乏高分辨率細(xì)胞、空間層面的完整證據(jù)支撐。

2026年7月15日，澳大利亞悉尼大學(xué)查爾斯·珀金斯中心、百年研究所G. Gregory Neely教授團(tuán)隊(duì)（聯(lián)合美國德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯分校Theodore J. Price團(tuán)隊(duì)、加文醫(yī)學(xué)研究所等）在《Nature Communications》上發(fā)表研究“Spinal signatures of entrenched and treated neuropathic pain in male mice”。

該研究以雄性小鼠保留神經(jīng)損傷（SNI）神經(jīng)病理性疼痛模型為對(duì)象，發(fā)現(xiàn)慢性痛的維持并非源于脊髓抑制性神經(jīng)元丟失，而是由背角神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞的突觸興奮性通路廣泛上調(diào)驅(qū)動(dòng)；證實(shí)人脊髓存在同源細(xì)胞群，且 GABA 能神經(jīng)元移植可通過逆轉(zhuǎn)該轉(zhuǎn)錄特征實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛，為新型鎮(zhèn)痛藥物開發(fā)提供了細(xì)胞與分子靶點(diǎn)。

高分辨率脊髓單核圖譜，排除抑制性神經(jīng)元丟失假說

研究采用單核 RNA 測(cè)序（snRNAseq）技術(shù)，檢測(cè)損傷后 28 天（慢性痛階段）的小鼠腰髓組織。

對(duì)比假手術(shù)與神經(jīng)損傷組后發(fā)現(xiàn)，慢性痛階段各類細(xì)胞的數(shù)量比例無顯著差異，也就是說，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為的抑制性神經(jīng)元死亡導(dǎo)致痛覺失控并非慢性神經(jīng)痛維持的原因。進(jìn)一步分析顯示，部分神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)廣泛的通路激活，核心集中在突觸形成、谷氨酸受體信號(hào)、長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)等興奮性相關(guān)通路，這類細(xì)胞被定義為擾動(dòng)細(xì)胞群。

因此，慢性痛不是抑制性神經(jīng)元丟失，而是興奮性通路廣泛上調(diào)。

明確背角神經(jīng)元興奮性重塑

為明確擾動(dòng)細(xì)胞的空間分布，研究結(jié)合空間轉(zhuǎn)錄組（Visium）與高分辨率原位空間成像（Xenium）技術(shù)，同時(shí)檢測(cè)人脊髓組織。

結(jié)果顯示，發(fā)生轉(zhuǎn)錄改變的谷氨酸能神經(jīng)元主要集中在脊髓背角的淺層與中層，GABA 能神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞也分布在痛覺處理的關(guān)鍵區(qū)域，且該細(xì)胞分布模式在人與小鼠間高度保守。

神經(jīng)損傷后，小鼠背角神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢话l(fā)放頻率顯著升高，內(nèi)在興奮性增強(qiáng)；其中 Tac1 陽性的 Glu5 神經(jīng)元變化最顯著，自發(fā)興奮性突觸電流幅度明顯增加，直接證明突觸傳遞強(qiáng)度升高。

因此，慢性痛狀態(tài)下，脊髓背角的痛覺傳遞神經(jīng)元變得更容易激活、信號(hào)傳遞更強(qiáng)，最終導(dǎo)致痛覺過敏。

GABA 能細(xì)胞移植逆轉(zhuǎn)病理特征，揭示長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛機(jī)制

為驗(yàn)證上述通路的治療價(jià)值，研究采用人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）分化 GABA 能神經(jīng)元移植的干預(yù)方案，將分化得到的抑制性神經(jīng)元移植到損傷小鼠的脊髓背角。

Von Frey 纖維絲測(cè)試顯示，移植后小鼠機(jī)械痛敏顯著緩解，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛。 對(duì)移植后脊髓進(jìn)行單核測(cè)序發(fā)現(xiàn)，移植細(xì)胞在體內(nèi)保留了 GABA 能分子特征，同時(shí)分化出多種細(xì)胞亞型。對(duì)比損傷組與移植組可見，神經(jīng)損傷后上調(diào)的突觸可塑性、興奮性信號(hào)通路在移植后普遍下調(diào)，同時(shí)全細(xì)胞群的 GABA 受體信號(hào)通路增強(qiáng)。

因此，補(bǔ)充抑制性神經(jīng)元不僅直接增強(qiáng)了脊髓的抑制能力，還從轉(zhuǎn)錄層面逆轉(zhuǎn)了慢性痛導(dǎo)致的興奮性重塑，從根源緩解痛覺異常。

全文總結(jié)

本研究通過多組學(xué)與功能實(shí)驗(yàn)結(jié)合的方式，系統(tǒng)繪制了慢性神經(jīng)病理性疼痛狀態(tài)下的脊髓細(xì)胞轉(zhuǎn)錄圖譜，澄清了慢性痛維持的核心機(jī)制并非抑制性神經(jīng)元丟失，而是脊髓背角多類細(xì)胞的興奮性突觸通路重編程；同時(shí)驗(yàn)證了 GABA 能神經(jīng)元移植的鎮(zhèn)痛機(jī)制，且相關(guān)細(xì)胞類群在人類脊髓中保守，為后續(xù)精準(zhǔn)鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)開發(fā)與細(xì)胞治療優(yōu)化提供了核心數(shù)據(jù)支撐。

小編寄語：

本研究鑒定的擾動(dòng)細(xì)胞類群在人與小鼠間保守，可作為新型鎮(zhèn)痛藥物的精準(zhǔn)靶點(diǎn)。

同時(shí)研究揭示了 GABA 能神經(jīng)元移植的鎮(zhèn)痛分子機(jī)制，為優(yōu)化細(xì)胞治療方案、開發(fā)模擬該效應(yīng)的小分子藥物提供了方向，為難治性神經(jīng)痛的臨床治療提供了新思路。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-74144-3

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