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在轉化醫學維度，該研究為延緩衰老、改善纖維化疾病提供了精準干預的潛在新靶點，開辟了肌膚深層長效抗衰的全新研發賽道，極具臨床轉化前景。
文 | 舍 文
皮膚是人體最大的器官，皮膚衰老總是伴隨著年齡的增長而發生。皮膚衰老的過程中，到底發生了什么？有沒有可能找到關鍵因素控制皮膚衰老的過程？
7月17日，全球頂級學術期刊《細胞》（Cell）在線發表了上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院臨床研究院王宏林教授團隊的研究成果。該研究首次在衰老研究領域建立了“神經—成纖維細胞”功能調控網絡，為解析皮膚衰老機制、理解人體衰老過程提供了全新科研視角。論文通訊作者為王宏林教授，博士后王之凱為論文第一作者。
AI模擬皮膚衰老過程
該項研究實現了皮膚衰老領域“里程碑”式的原創突破：它首次闡明了Nefh作為重要衰老標志，介導谷氨酸能神經調控皮膚衰老及膠原穩態，揭示了“神經—成纖維細胞”調控網絡在組織老化中的關鍵驅動作用。
在轉化醫學維度，該研究為延緩衰老、改善纖維化疾病提供了精準干預的潛在新靶點，開辟了肌膚深層長效抗衰的全新研發賽道，極具臨床轉化前景。
“成纖維細胞”的衰老是驅動皮膚老化的重要因素之一，然而調控成纖維細胞衰老進程的上游機制并不明確。此外，部分關于慢性皮膚疾病的研究表明，外周神經通過分泌神經遞質調控皮膚免疫微環境，但神經在皮膚衰老進程中的功能和具體機制仍有待解析。
上海第一人民醫院王宏林教授團隊圍繞“神經調控皮膚衰老”的功能和作用機理，從臨床樣本分析、分子機制探索和衰老模型干預三個方面系統開展研究工作，揭示了皮膚衰老相關分子“神經絲重鏈蛋白”（Neurofilament heavy chain, Nefh）介導谷氨酸能神經調控成纖維細胞衰老的進程，闡明了Nefh調控神經分泌谷氨酸的機制，論證了谷氨酸可通過特定轉運蛋白“溶質載體家族1成員3”（Slc1a3）延緩皮膚成纖維細胞衰老并促進膠原產生。
研究團隊發現，剔除神經會加速皮膚衰老進程，導致膠原流失。其中，神經絲重鏈蛋白（Nefh）在衰老皮膚中顯著減少，并且主要表達在“囊泡型谷氨酸轉運蛋白2陽性”（Vesicular glutamate transporter 2, Vglut2+）的谷氨酸能神經。相關隊列研究顯示，Nefh的表達水平隨年齡增長而減少，并與膠原含量呈顯著正相關。這可能是因為作為膠原重要來源的皮膚成纖維細胞受到Nefh介導的神經調控。
功能研究證實了這一點，研究團隊發現Nefh在Vglut2+谷氨酸能神經中的缺失會加速皮膚成纖維細胞的衰老和膠原流失。同時，Nefh的下調會減少神經細胞興奮性，影響谷氨酸的釋放。
更具轉化價值的是，研究證實通過皮膚局部注射或口服的方式補充谷氨酸，能夠顯著改善Nefh缺失引起的皮膚衰老表型，提升皮膚膠原含量，為后續臨床轉化應用提供了直接實驗依據。
上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院王宏林教授
為進一步厘清Nefh調控神經分泌谷氨酸的機制，研究團隊聯合免疫沉淀和蛋白質譜檢測等高精檢測手段，發現細胞周期素依賴蛋白激酶5(Cyclin-dependent kinase 5, Cdk5)與Nefh和Vglut2互相作用，調控神經細胞谷氨酸的釋放和皮膚膠原穩態。研究團隊還利用博來霉素誘導皮膚纖維化模型完成了反向功能驗證，發現靶向干預該分子通路可有效抑制皮膚膠原過度累積，改善皮膚纖維化，這也為難治性皮膚纖維化疾病開辟了全新干預思路。
那么，谷氨酸是如何調控皮膚成纖維細胞的衰老進程的呢？研究團隊對皮膚中谷氨酸受體和轉運蛋白進行系統分析，發現特定轉運蛋白“溶質載體家族1成員3”（Slc1a3）的含量最高，并且主要表達在成纖維細胞。
后續實驗證實，一旦成纖維細胞內的Slc1a3表達缺失，細胞衰老進程會顯著加快，膠原合成同步受阻，谷氨酸發揮抗衰老的功能也大受影響。同時，研究團隊發現在人類皮膚中，Slc1a3廣泛表達在與Nefh神經密切接觸的成纖維細胞，提示其參與NEFH介導的谷氨酸能神經調控。
王宏林介紹，團隊將持續推進機制轉化落地，讓實驗室的前沿科研成果轉化為惠及全民的皮膚健康診療方案。
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