當(dāng)靶向藥耐藥了：ALK多線治療的實戰(zhàn)經(jīng)驗丨直播回顧

整理者：Tony

審核人：李慧教授、鷹版

快速閱讀指引：（約6200字，閱讀約14分鐘）

·ALK靶向治療的耐藥模式有哪些？

·出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移該如何評估治療方案？

·新發(fā)骨轉(zhuǎn)移一般有哪些治療策略？

·肝轉(zhuǎn)移是提示耐藥嗎？如何處理？

·出現(xiàn)胸水、腹水是靶向治療效果不好嗎？

·同一個藥，一線和二線用為什么療效差異很大？

如果按照靶向治療的療效，給肺癌中的常見治療靶點排排坐次，那么ALK融合突變絕對是名列前茅，畢竟“鉆石突變”的稱號可不是隨便叫的。目前在1-3代ALK靶向藥的接力守護下，越來越多的患者實現(xiàn)了持久控制病情和長期生存。但即便如此，ALK靶向治療還遠稱不上完美，畢竟還有治療耐藥這個棘手的難題。如何在一開始就做好藥物的“排兵布陣”？多線治療后還有沒有路可走？困擾患者的，遠不止一兩個問題。

7月13日，南京天印山醫(yī)院李慧教授在直播中，就圍繞“當(dāng)靶向藥耐藥了：ALK多線治療的實戰(zhàn)經(jīng)驗”，幫助大家把治療后的耐藥問題梳理清楚。

常見問題答疑

問：對于正在服用ALK靶向藥的患者，一次影像變化或腫瘤標(biāo)志物升高，能不能直接判斷為耐藥？是不是要綜合影像對比、癥狀變化、標(biāo)志物趨勢等全面評估后再行動？要不要縮短檢查間隔時間？

李慧教授：耐藥分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性耐藥是指從開始用藥就無效，通常在三個月內(nèi)出現(xiàn)進展，可能和ALK不同的融合變異體、合并其他驅(qū)動基因或腫瘤微環(huán)境異常等有關(guān)。繼發(fā)性耐藥是指開始用藥有效，之后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進展，又分為靶內(nèi)耐藥和靶外耐藥——靶內(nèi)耐藥是ALK基因的激酶區(qū)發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致藥物結(jié)合不上；靶外耐藥是腫瘤“另找旁路”逃逸，比如MET、EGFR、KRAS等通路激活，或組織類型發(fā)生轉(zhuǎn)化（如非小細胞肺癌轉(zhuǎn)為小細胞肺癌）。

評估腫瘤進展需要客觀標(biāo)準(zhǔn)，不能僅憑一次“看著大了一點”就下結(jié)論。影像評估要測量目標(biāo)病灶徑線之和，與既往影像對比，判斷增大或縮小的百分比。如果一次評估不明確，有時需要等待四周再復(fù)查確認(rèn)，這就是臨床研究中的“經(jīng)確認(rèn)評估”概念。所以一次的“略增大”不能直接判定為耐藥，還需排除其他干擾因素，比如腫瘤旁合并肺炎、放療后放射性壞死導(dǎo)致淋巴結(jié)短暫增大、骨轉(zhuǎn)移修復(fù)期出現(xiàn)的成骨性改變等，這些都不代表真正的進展。

腫瘤標(biāo)志物的變化只能作為參考，不能單獨用于判斷進展。臨床評估進展非常謹(jǐn)慎，需要綜合前后影像對比、新病灶分布、標(biāo)志物趨勢和臨床癥狀變化等多方面信息，有時還需動態(tài)觀察。因此，一次檢查的輕微變化不必過度緊張，并不一定代表耐藥。

問：ALK靶向治療后出現(xiàn)耐藥或進展的模式有哪些？針對不同模式，處理策略是什么？

李慧教授：腫瘤進展模式通常分為寡進展、全面進展、緩慢進展和快速進展等。

寡進展一般指不超過三個部位出現(xiàn)進展，其余病灶控制良好，僅少數(shù)局部出現(xiàn)耐藥克隆生長，分顱外和顱內(nèi)。對于寡進展，多數(shù)指南和共識支持在原有靶向藥基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療，如立體定向放療、射波刀、伽馬刀或射頻消融。當(dāng)前研究顯示，原TKI加局部治療與直接換新TKI療效相當(dāng)，因此臨床上多傾向于維持原TKI并加局部治療，遵循“有效就用到底”的理念。但如果用的是入腦能力差的一代TKI且發(fā)生顱內(nèi)寡進展，則建議換用入腦更好的新一代藥。

全面進展指腫瘤廣泛爆發(fā)性進展，需盡早活檢明確耐藥機制，判斷是否存在耐藥位點、復(fù)合突變或靶外激活。根據(jù)不同位點選擇相應(yīng)藥物，因為同一代藥物對不同位點的覆蓋能力不同——例如某些位點阿來替尼效果欠佳而洛拉替尼更好，反之洛拉替尼耐藥后某些突變又可能恢復(fù)對一代藥克唑替尼的敏感性。

緩慢進展缺乏明確量化標(biāo)準(zhǔn)，一般指影像上數(shù)月內(nèi)輕微增大、每次復(fù)查變化有限且無明顯癥狀。此類情況不急于更換方案，繼續(xù)密切觀察，若局部病灶趨近寡進展，可參照寡進展策略處理。

快速進展指用藥后3-6個月內(nèi)病情明顯惡化、癥狀加重，提示可能存在原發(fā)耐藥或高度侵襲性耐藥克隆擴增。此時需全面重新評估，依據(jù)耐藥檢測結(jié)果調(diào)整后續(xù)治療，同時加強癥狀控制，改善生活質(zhì)量。

問：ALK患者腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高，現(xiàn)實中有不少患者是從一代或二代藥開始治療的，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的話，是果斷更換入腦能力更強的三代藥？還是可以先評估放療等局部治療手段，再繼續(xù)原有方案？

李慧教授：對于腦轉(zhuǎn)移的處理，首先看有無癥狀。無癥狀者優(yōu)先考慮換用入腦能力更強的靶向藥，以推遲放療或手術(shù)；有癥狀者，尤其是病灶位于功能區(qū)并引起頭痛、癲癇或肢體障礙時，需盡快聯(lián)合局部放療，位置合適也可考慮手術(shù)。

如果屬于腦部寡進展，可在現(xiàn)有靶向藥基礎(chǔ)上對新增病灶進行立體定向放療或伽馬刀，尤其當(dāng)病灶直徑超過1cm時，聯(lián)合治療對顱內(nèi)控制更迅速、更有效。若為雙側(cè)多發(fā)轉(zhuǎn)移，立體定向放療效果有限，可能需要全腦放療，但需注意其對認(rèn)知功能的影響，年輕患者尤其要慎重，這類情況下優(yōu)先選擇入腦效果好的三代TKI更為合理。

總之，需結(jié)合癥狀、病灶數(shù)量與位置、年齡等因素綜合決策。無癥狀者優(yōu)先換藥、密切隨訪；占位效應(yīng)明顯或癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)積極局部干預(yù)，是否同步換藥則因人而異。

問：ALK陽性患者服用靶向藥期間出現(xiàn)的新的骨轉(zhuǎn)移，一般有哪些治療策略？患者可以如何緩解疼痛？

李慧教授：對于新發(fā)骨轉(zhuǎn)移，首先要規(guī)范使用骨吸收抑制劑這類骨保護劑，規(guī)律用藥很重要，不能痛了才用、不痛就不用。

骨轉(zhuǎn)移的處理同樣要先評估進展模式。如果是局限性骨轉(zhuǎn)移，可在現(xiàn)有靶向藥基礎(chǔ)上聯(lián)合局部放療，既能控制腫瘤，也有很好的止痛效果。如果骨轉(zhuǎn)移廣泛，甚至已出現(xiàn)脊髓受壓或病理性骨折高風(fēng)險，需以全身治療為主，同時針對局部病灶可考慮骨水泥等微創(chuàng)治療，以快速控制腫瘤進展、減少骨相關(guān)事件。骨水泥是一種藥物，操作微創(chuàng)但技術(shù)要求高，注射時需嚴(yán)防漏入脊髓腔，主要目的是恢復(fù)骨骼穩(wěn)定性、防止骨折和脊髓壓迫。

關(guān)于疼痛管理，除止痛性放療外，疼痛明顯時不必抵觸嗎啡類止痛藥。三階梯止痛原則下規(guī)范使用，副作用可控，成癮風(fēng)險與長期用藥是兩回事。疼痛非常消耗身心，不應(yīng)硬扛，積極止痛是治療的重要部分。

對于脊柱等承重骨的轉(zhuǎn)移，若骨折風(fēng)險高，可能需要外科干預(yù)，如微創(chuàng)或內(nèi)固定手術(shù)，目的是預(yù)防并發(fā)癥。骨轉(zhuǎn)移本身一般不致命，致命的是其并發(fā)癥，如脊髓壓迫導(dǎo)致癱瘓。而肋骨等非承重骨的轉(zhuǎn)移，引起病理性骨折，處理則相對寬松，一般不需手術(shù)，制動后多可自行愈合。關(guān)鍵在于根據(jù)轉(zhuǎn)移部位和風(fēng)險區(qū)別對待。

問：ALK治療期間出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移或肝病灶增多，一般是提示耐藥嗎？是局部進展還是全身進展？處理手段有哪些？

李慧教授：不論是小細胞肺癌還是非小細胞肺癌，一旦出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移，對預(yù)后的影響都很大，生存期明顯縮短。因此，這種情況下盡可能做活檢明確耐藥機制非常關(guān)鍵。

肝轉(zhuǎn)移的處理也要區(qū)分是寡轉(zhuǎn)移還是廣泛轉(zhuǎn)移。如果病灶局限、屬于寡轉(zhuǎn)移，可以在現(xiàn)有靶向藥基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療，比如立體定向放療、射頻消融或肝動脈介入栓塞。因為肝臟血供豐富，阻斷血供對轉(zhuǎn)移灶也有不錯的控制效果。

如果是彌漫性的廣泛轉(zhuǎn)移，局部治療就很難覆蓋所有病灶，但要特別注意特殊位置——比如病灶在肝門部，繼續(xù)增大會引起梗阻性黃疸，一旦出現(xiàn)黃疸，后續(xù)治療就難以進行。所以即便無法全面處理，對位置不好、風(fēng)險高的病灶也要優(yōu)先局部干預(yù)，防止肝功能嚴(yán)重受損。

總之，廣泛進展時通過活檢明確耐藥機制后，根據(jù)耐藥位點調(diào)整后續(xù)TKI。若是靶外耐藥，可換用其他TKI、聯(lián)合化療，或參加新藥臨床研究，都是可行的選擇。

問：還有患者很擔(dān)心“水”的問題，比如胸水、腹水。ALK陽性患者出現(xiàn)這些情況是不是就代表現(xiàn)有治療方案已經(jīng)失效了？

李慧教授：出現(xiàn)腹水時，首先要明確性質(zhì)。一種是癌性腹水，通常和腹膜轉(zhuǎn)移或其他腹腔病灶有關(guān)，提示腹水里的腫瘤細胞比較活躍，往往意味著腫瘤在進展。另一種是在治療中出現(xiàn)的非癌性腹水，需要排除其他原因，比如乙肝、丙肝等慢性肝病發(fā)展到肝硬化失代償期引起的門脈高壓腹水，或是低蛋白血癥、腹腔感染等，這些和腫瘤沒有直接關(guān)系。

要區(qū)分這些情況，一般需要做腹水穿刺，觀察顏色、化驗細胞數(shù)、查找癌細胞，同時看腹水增長的速度。清亮的漏出液，偏向非癌性；混濁、生長快、能找到癌細胞的，基本就是癌性腹水。

對于癌性腹水，單純引流只是治標(biāo)不治本，腹水會反復(fù)生成，營養(yǎng)物質(zhì)和電解質(zhì)也會不斷流失，讓人越來越虛弱。所以需要聯(lián)合腹腔內(nèi)用藥，比如化療藥、抗血管生成藥物或免疫藥物，也可配合熱灌注或腹部熱療來加強控制。引流期間還要適當(dāng)補充白蛋白，防止體質(zhì)過快下降，為后續(xù)抗腫瘤治療保存好身體基礎(chǔ)。

問：腹水和胸水哪個更棘手？有的患者出現(xiàn)胸水，是不是就代表靶向藥效果不好了？

李慧教授：胸水和腹水原理相似，但發(fā)生率差別較大——胸水遠多于腹水，因為肺癌本身容易引發(fā)癌性胸水和胸膜轉(zhuǎn)移。腹水意味著病灶已從胸腔越過橫膈到了腹腔，遠處轉(zhuǎn)移的范圍更廣。

至于哪個更難治，因人而異。有的癌性胸水或腹水對鉑類或抗血管藥物敏感，打一兩次就能控制，自然好處理一些。但從并發(fā)癥來看，腹水更棘手——不僅引起腹脹、影響進食，還可能誘發(fā)腸梗阻，導(dǎo)致營養(yǎng)不良，情況會更復(fù)雜。

另外還要注意，出現(xiàn)胸水或腹水不一定就是腫瘤進展。比如用洛拉替尼的患者，藥物本身可引起外周性水腫，導(dǎo)致漿膜腔積液，胸膜或腹膜都可能出現(xiàn)。如果其他病灶控制良好，抽出的積液（如腹水）也找不到癌細胞，就要考慮可能是藥物副作用，減量或暫停用藥后積液可能自行改善。

所以，出現(xiàn)積液未必代表耐藥或進展，關(guān)鍵是判斷它是否與腫瘤相關(guān)。如果是，再進一步?jīng)Q定是否需要胸腔或腹腔內(nèi)局部用藥。

問：有的患者看到報告上寫“腎上腺轉(zhuǎn)移”、“腎臟病灶”或“腎功能異常”，容易混淆，這幾個概念該怎么理解？后續(xù)應(yīng)該采取什么策略？

李慧教授：首先需要區(qū)分清楚：腎上腺和腎實質(zhì)是兩個不同的器官——腎上腺是長在腎臟上方的小腺體，正常人CT上幾乎看不到，它參與血壓調(diào)節(jié)、新陳代謝等多種激素功能；腎實質(zhì)是腎臟本身的組織；腎功能異常則是腎臟代謝功能層面的問題。

腎上腺轉(zhuǎn)移在肺癌遠處轉(zhuǎn)移中很常見。占位效應(yīng)可能引起腰痛、高血壓、電解質(zhì)紊亂等癥狀。處理原則：如果是孤立的腎上腺轉(zhuǎn)移，其他部位控制良好，可以考慮手術(shù)或消融；如果伴隨全身多處轉(zhuǎn)移且無癥狀，重點還是調(diào)整全身治療，不必單獨處理腎上腺。

腎實質(zhì)轉(zhuǎn)移比較少見。影像上可能出現(xiàn)低密度影，一旦發(fā)現(xiàn)，部分情況下可以考慮減瘤手術(shù)，切除后可能有助于整體病情控制和癥狀改善。但這個策略不適用于所有人，需要綜合判斷。

腎功能異常主要與藥物代謝有關(guān)。很多靶向藥都經(jīng)過腎臟代謝，可能加重原有腎臟負(fù)擔(dān)。化療、靶向、免疫治療都可能引起腎損傷，處理方式也不同——化療需要水化利尿保腎；腎毒性出現(xiàn)時可能需要停藥或減量；免疫相關(guān)性腎炎則可能需要激素。治療期間規(guī)律監(jiān)測肝腎功能非常重要，及早發(fā)現(xiàn)、及早干預(yù)，因為腎功能一旦受損，恢復(fù)非常緩慢，可用的保腎藥物也少，所以預(yù)防和早期處理是關(guān)鍵。

問：ALK陽性肺癌患者，確診至今12年。第一年化療，后用克唑替尼三年，腦轉(zhuǎn)移進展后做伽馬刀，換布格替尼，用了約8年。一年半前小腦新發(fā)一個病灶，又做了伽馬刀，繼續(xù)用布格替尼。最近病灶又增大了，醫(yī)生說可以再做一次伽馬刀。請問：這種情況是直接換三代藥好，還是做完伽馬刀后繼續(xù)用布格替尼？另外，當(dāng)時克唑替尼耐藥后直接換布格替尼，沒做基因檢測，現(xiàn)在還有不少吃一代藥的患者，耐藥后是否有必要做基因檢測，還是可以直接換成二代或三代藥？

李慧教授：克唑替尼吃了三年、布格替尼用了八年，確實非常難得。那個年代耐藥后不一定做基因檢測，盲吃有效很多時候是運氣，剛好碰上了相應(yīng)的二次突變位點，但并非所有人都能這么幸運。

ALK治療過程中，激酶區(qū)出現(xiàn)二次突變的概率只有30%多，更多患者的耐藥其實是靶外通路激活。這種情況下，繼續(xù)在ALK通路上選藥，不管換哪一種效果都不會好。所以一代耐藥后，還是推薦做基因檢測。如果只是顱內(nèi)寡進展、取不到組織，抽血也能做，雖然和組織結(jié)果有差異，但仍有參考價值。有條件的話，再次活檢明確耐藥位點再選藥會更精準(zhǔn)。

回到這位患者目前的情況，腦部新發(fā)病灶旁邊又出現(xiàn)進展，需要關(guān)注多次伽馬刀治療對正常腦組織的累積損傷。這方面建議由放療科醫(yī)生根據(jù)前次治療時間、照射范圍等綜合評估。個人傾向于，如果局部治療間隔較久、既往效果一直很好，可以繼續(xù)用布格替尼，把局部治療做到位，不一定急著換三代藥。

問：CROWN研究顯示一線洛拉替尼7年P(guān)FS率55%，但也有研究顯示二線使用時PFS只有16.7個月。同一個藥，一線和二線表現(xiàn)為什么有天壤之別？患者和家屬該怎么正確理解這個反差？

李慧教授：這個問題確實是很多患者的困惑，也是不少用二代藥的患者遲遲不愿換三代的重要原因——擔(dān)心后線效果不好，又怕后續(xù)無藥可用。

爭論的核心就是“好藥要不要先用”。CROWN數(shù)據(jù)顯示，一線用三代藥PFS已超過7年仍未達終點，而如果先用二代藥，多數(shù)患者PFS只有2-4年，之后再換三代，加起來的總時間也比不上一線直接用三代的7年。所以不少人主張好藥先用，盡早實現(xiàn)最佳療效，為后線爭取更多機會。

為什么二線用療效差這么多？

一個是緩解深度。CROWN研究顯示，一線治療中腫瘤縮小不足50%的人群，5年P(guān)FS只有37%；而縮小超過50%甚至75%以上的，PFS數(shù)據(jù)尚未達到終點。也就是說，腫瘤縮得越深，療效維持越久。三代藥入腦強、覆蓋廣，一線用能達到更深緩解，同時還能有力預(yù)防腦轉(zhuǎn)移。

另一個是耐藥機制。三代藥是在二代藥弱點的基礎(chǔ)上研發(fā)的，覆蓋面更廣。一線直接用相當(dāng)于撒了一張“天羅地網(wǎng)”，逃出來的耐藥細胞極少；而二線再用時，腫瘤已經(jīng)歷過前期治療，存活下來的都是“精兵強將”，即便洛拉替尼再強，對付它們也會更吃力。

所以從機制上說，好藥先用是解釋得通的——一上來就廣覆蓋，能逃脫的細胞很少，需要很長時間才會產(chǎn)生新的耐藥。但這僅是個人的理解和看法，每個方案各有道理，患者可以結(jié)合自身情況與醫(yī)生充分溝通后決定。

問：患者ALK融合V1型，有TP53突變，PD-L1表達70%，ⅢC期，有雙側(cè)鎖骨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，目前單用阿來替尼，療效是部分緩解。請問：這種情況需不需要加化療？ⅢC期加上TP53和PD-L1高表達，預(yù)后怎么樣？如果退縮后，需不需要加入局部治療

李慧教授：這個問題涉及聯(lián)合治療的重要決策。對于Ⅲ期患者，有一個重要的可能性值得爭取——如果通過治療進一步縮瘤，加上局部治療，是否有機會實現(xiàn)根治性手術(shù)。

如果患者比較年輕、體質(zhì)好，可以考慮更積極的策略。合并TP53突變的患者，單藥初始效果可能不錯，但相對容易較快出現(xiàn)耐藥，后續(xù)選擇會比較糾結(jié)。目前治療有效的情況下，如果想追求更高療效，個人傾向于嘗試聯(lián)合化療，如果能耐受且效果良好、成功降期，后續(xù)就有更多可能性，甚至爭取根治也不是沒可能，這相當(dāng)于是新輔助治療的思路。

問：患者一線用洛拉替尼，血檢報告顯示甘油三酯高達28.11，總膽固醇8.26，膽堿酯酶22000多（正常上限12000），肌酐反而偏低只有50.88。血脂高是洛拉替尼的副作用之一，但膽堿酯酶高和肌酐低可能是什么原因？

李慧教授：血脂高是洛拉替尼很常見的副作用，大家已經(jīng)很熟悉了。但肌酐低和膽堿酯酶高這兩個指標(biāo)，需要區(qū)別對待。

肌酐偏低反而不需要太擔(dān)心——臨床更關(guān)注肌酐升高，意味著腎功能受損。肌酐低更多是提示營養(yǎng)攝入可能不夠。因為很多患者吃洛拉替尼后血脂高了，會過度忌口，導(dǎo)致吃得少、營養(yǎng)跟不上，這往往是肌酐偏低的原因。所以重點是看看近期飲食情況，不需要用藥去提高肌酐。

膽堿酯酶偏高也不用太緊張。這個指標(biāo)主要反映肝臟的代償功能，更在意它偏低——低了說明肝臟合成功能下降，需要警惕；偏高一般沒有太大臨床意義，不必過慮。

總的來說，血脂高要規(guī)范管理，但肌酐偏低和膽堿酯酶偏高大概率不需要特殊處理，很可能和飲食控制太嚴(yán)、營養(yǎng)不夠有關(guān)。關(guān)鍵還是規(guī)律復(fù)查，及時和主治醫(yī)生溝通。

結(jié)束語

李慧教授最后總結(jié)到，耐藥并不可怕，所有治療都可能面臨這個問題，而它也正是臨床研究的重點。現(xiàn)在關(guān)于耐藥的治療策略，不同醫(yī)生可能有不同的習(xí)慣和經(jīng)驗，甚至有些觀點會和現(xiàn)有觀念產(chǎn)生沖突，但這不是壞事——沖突恰恰為未來闖出了新的路。所以大家一定要明白，即便未來出現(xiàn)耐藥，也一定會有更多的策略來應(yīng)對。不要失去信心，路是越走越寬的！

李慧 教授

副主任 主任醫(yī)師 醫(yī)學(xué)博士

南京天印山醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科

中國藥科大學(xué)碩士生導(dǎo)師

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）老年腫瘤防治專委會 委員兼秘書

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）抗腫瘤藥物安全管理 專家委員會委員

中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會抗腫瘤藥物臨床研究專業(yè) 委員會委員

江蘇省免疫學(xué)會中醫(yī)藥免疫學(xué)專委會委員

江蘇省社會辦醫(yī)腫瘤康復(fù)專委會委員

江蘇省老年學(xué)會中西醫(yī)結(jié)合診療專委會委員

南京自然醫(yī)學(xué)會中西醫(yī)整合腫瘤分會委員

《臨床腫瘤學(xué)雜志》、《International Open Medical Journal》編委

以主要研究者參與國內(nèi)外新藥臨床研究80 多項；以第一作者發(fā)表核心期刊和SCI 文章十余篇，參編專著 2 項；獲院內(nèi)和CSCO 基金多項；2022 年作為主要完成人之一獲江蘇省抗癌協(xié)會科學(xué)技術(shù)三等獎

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