復發不再是“絕境”？小細胞肺癌二線治療迎來多個新選擇

作者：seacat

小細胞肺癌惡性程度高，易復發進展，雖然一線免疫治療讓部分患者實現長生存，但多數患者仍會進展，亟需高效的二線治療選擇。

今年ASCO大會報告了塔拉妥單抗二線治療小細胞肺癌的顱內療效，數據顯示塔拉妥單抗可使腦轉移患者總生存期與無腦轉移患者相近，顱內腫瘤完全緩解率達到14.9%。

大會也報告了依沃西單抗聯合脂質體伊立替康二線治療小細胞肺癌的客觀緩解率（ORR）達61.7%，中位無進展生存期達到8.1個月，中位總生存期尚未達到。

此外新型ADC，靶向SEZ6的ABBV-706二線治療小細胞肺癌的ORR達81%，中位總生存期（OS）達14.3個月。

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塔拉妥單抗有效治療腦轉移，但腦轉移患者神經毒性風險可能更高

塔拉妥單抗是雙特異性T細胞銜接蛋白，通過靶向DLL3和CD3將T細胞和小細胞肺癌細胞連接起來，讓T細胞溶解癌細胞。

III期臨床試驗DeLLphi-304證實，在小細胞肺癌二線治療中，塔拉妥單抗相比化療（拓撲替康、蘆比替定或安柔比星）可顯著延長患者的總生存期。ASCO 2026大會報告了DeLLphi-304試驗中顱內療效的事后分析結果。在DeLLphi-304試驗中入組的患者中39%存在基線腦轉移，這些患者中超過70%接受過腦部放療。

分析顯示在所有患者中，塔拉妥單抗（Tarlatamab）組的中樞神經系統（CNS）進展或死亡風險相比化療顯著降低了46%，CNS進展或死亡時間顯著延緩。

圖一 DeLLphi-304試驗的CNS 無進展生存（PFS）曲線 ，紅色為塔拉妥單抗組，藍色為化療組

在基線存在腦轉移的患者中，塔拉妥單抗組腦轉移完全緩解率達14.9%，而化療組為5.4%。塔拉妥單抗組的中位CNS PFS為6.5個月，而化療組為4.2個月，即塔拉妥單抗可延緩腦轉移進展超2個月。

圖二DeLLphi-304試驗中基線腦轉移患者的顱內療效

圖三DeLLphi-304試驗中基線腦轉移患者的CNS PFS曲線，可見塔拉妥單抗組（紅色）曲線走平，意味著有不少患者實現腦轉移長期緩解

值得注意的是接受塔拉妥單抗治療且基線有腦轉移的患者的中位總生存期（OS）與接受塔拉妥單抗治療且基線無腦轉移的患者的中位總生存期相似，均顯著優于化療，這表明塔拉妥單抗治療有可能克服小細胞肺癌基線有腦轉移患者以往預后不良的現狀。

圖四 DeLLphi-304試驗OS曲線，橙色為塔拉妥單抗組無腦轉移，紅色為塔拉妥單抗組有腦轉移，淺藍色為化療組無腦轉移，深藍色為化療組有腦轉移

安全性方面，對于基線腦轉移患者，塔拉妥單抗相比化療有與較少的治療相關不良事件和治療期間出現的不良事件（包括 3 級或以上不良事件以及嚴重的治療相關不良事件），并且兩組的神經系統不良事件相似，但味覺障礙除外，塔拉妥單抗組的味覺障礙發生率在數值上更高。

就ICANS（免疫效應細胞相關神經毒性綜合征）而言，在接受塔拉妥單抗治療的患者中，基線腦轉移患者的 ICANS 發生率相比無腦轉移的患者更高（9% vs 4%）。

值得注意的是在真實世界中，未經腦部放療的腦轉移小細胞肺癌患者塔拉妥單抗治療相關的ICANS發生率高于臨床試驗，不同研究報告在30%或71.4%。

這一差異既因為真實世界患者病情更重，狀態更差，也可能是因為真實世界中ICANS的診斷存在模糊地帶，臨床醫生不易把握。

塔拉妥單抗的不良反應雖然總體可控但對臨床醫生免疫、神經系統方面的認知要求較高，這可能對塔拉妥單抗在基層醫院的應用形成限制。

注：ICANS不是腦轉移進展，不是感染性或代謝性腦病，而是T細胞過度激活的"系統性風暴"殃及大腦的結果。即使腦內沒有腫瘤，ICANS也可以發生。ICANS發生前常先有發熱，臨床上最早、最敏感的神經癥狀是失語和書寫障礙，隨后可進展為意識模糊、譫妄直至昏迷。腦電圖呈廣泛性慢波，反映的是整個大腦的彌漫性功能受損；影像學通常無特異性改變，嚴重時可見彌漫性腦水腫。

圖五 塔拉妥單抗組有1例ICANS致死（5級）

圖六 真實世界腦轉移患者ICANS發生率

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依沃西單抗聯合脂質體伊立替康二線治療小細胞肺癌無進展生存期8.1個月

VICTORY研究是由浙江省腫瘤醫院牽頭開展的Ⅱ期多中心，單臂臨床研究，旨在評估PD-1/VEGF雙特異性抗體依沃西單抗聯合脂質體伊立替康治療一線免疫化療后進展的小細胞肺癌患者的療效及安全性。浙江省腫瘤醫院范云教授在ASCO大會上口頭報告了該研究的最新數據。

研究納入60例在含鉑免疫化療期間或之后發生疾病進展的小細胞肺癌患者。入組患者的中位年齡為62.0歲，53例（88.3%）患者的ECOG PS評分為1分（體能狀態稍差）。基線時分別有35.0%和26.7%的患者伴有肝轉移和腦轉移，且63.3%的患者無化療間期（CFI）超過90天。

研究的中位隨訪時間為11.4 個月，聯合治療的客觀緩解率（ORR）達 61.7%，均為部分緩解，疾病控制率（DCR）達96.7%。中位PFS為8.1個月，12個月PFS率為25.7%，中位總生存期（OS）尚未達到。

圖七 VICTORY研究PFS曲線

在亞組分析中，鉑類敏感型患者（CFI≥90天）的中位PFS達8.3個月，而對于鉑類耐藥型患者（CFI＜90天），聯合方案同樣將中位PFS延長至7.7個月，亞組分析顯示，該方案對鉑類敏感及鉑類耐藥人群均展現出良好的治療獲益。

安全性方面≥3級治療相關不良事件（TRAE）發生率為36.7%（n=22）。TRAE導致26.7%（n=16）的患者伊立替康減量，11.7%（n=7）的患者停用依沃西單抗， 6.7%（n=4）的患者停用伊立替康。免疫相關不良事件（irAE）發生率為36.7%（3級事件為8.3%），未報告≥4級的irAE或治療相關死亡。

依沃西單抗聯合脂質體伊立替康這個方案，緩解率高，PFS長，不論是否鉑敏感都有獲益，而且臨床醫生對這些藥物相對熟悉，不良反應處理起來比較有底氣。目前就是隨訪時間不夠，不知道是否有部分患者可以有長期OS獲益。

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新靶點ADC，二線治療小細胞肺癌，中位生存期14.3個月

SEZ6在正常組織中表達極低，但在高達86%的小細胞肺癌組織中呈現高度特異性表達，是新興的小細胞肺癌ADC靶點。ABBV-706是在研的靶向SEZ6的ADC，載藥是TOP1抑制劑。

ASCO大會報告了ABBV-706單藥聯合PD-1單抗（budigalimab）治療復發/難治小細胞肺癌的最新數據。

目前研究將1.8 mg/kg作為ABBV-706的III期研究推薦劑量，有17例患者以此劑量接受了ABBV-706作為二線（2L）治療，ORR達81%，中位PFS為6.8個月，中位OS為14.3個月。

41例患者接受1.8 mg/kg劑量ABBV-706作為2線以后治療，ORR為56%，中位PFS為6.4個月，中位OS為12.4個月。

不論鉑耐藥還是鉑敏感（以無化療間隔90天為標準），ABBV-706均有療效，無化療間隔越長ORR越高。

圖八 ABBV-706單藥療效，注：CTFI為無化療間隔

11例既往接受過PD-1/PD-L1單抗治療的患者，接受1.8 mg/kg劑量ABBV-706聯合PD-1單抗budigalimab治療，ORR為54.5%，中位PFS為8.1個月，中位OS尚未達到。

圖九 ABBV-706聯合PD-1單抗療效

安全性方面，主要的治療相關不良事件為血液學毒性和胃腸道不良事件。值得注意的是，ABBV-706單藥治療均有治療相關死亡事件，分別為血小板下降1例，肺炎1例和間質性肺病1例，在1.8mg/kg劑量組患者中，導致死亡的治療相關不良事件發生率分別是7.3%（2線以后）和5.9%（2線）。

ABBV-706和PD-1單抗聯合似乎能降低毒性，≥3級治療相關不良事件發生率更低，沒有不良事件導致的永久停藥（單藥組12%左右），也沒有治療相關不良事件導致死亡。當然聯合組樣本量較少，聯合用藥能否減毒還要更大樣本量研究驗證。

圖十 ABBV-706單藥和聯合PD-1單抗的安全性匯總

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總結

塔拉妥單抗無疑是小細胞肺癌二線治療的新標桿，可改變腦轉移患者的預后，目前已經在國內上市，但其不良反應管理較為復雜，治療初期尤其需要住院密切監護，不易在基層開展治療。

依沃西單抗聯合脂質體伊立替康是相對接地氣的方案，藥物具有可及性，不良反應基層尚可處理，短期療效明顯，不過目前證據等級較低，OS數據也不成熟。ABBV-706則是新探索，單藥療效也不錯，不過毒性需要注意，而聯合PD-1單抗似乎有減毒的可能性。

參考文獻

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DOI: 10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.8008

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