肝移植術(shù)后免疫損傷怎么防？從機(jī)制到用藥，一文讀懂最新策略

原文發(fā)表于《科技導(dǎo)報(bào)》2026 年第11期《肝移植免疫損傷防治新策略》

肝移植是各種終末期肝病的唯一有效治療手段，但肝移植術(shù)后免疫損傷仍嚴(yán)重影響患者預(yù)后。《科技導(dǎo)報(bào)》邀請(qǐng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科劉彥堯團(tuán)隊(duì)撰寫(xiě)文章，以肝移植后肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞功能變化為切入點(diǎn)，總結(jié)并闡明肝移植術(shù)后免疫損傷的潛在分子機(jī)制，并系統(tǒng)梳理肝移植免疫損傷防治最新進(jìn)展。聚焦新興防治策略及其臨床應(yīng)用前景，對(duì)人工智能和大數(shù)據(jù)技術(shù)在肝移植免疫損傷的預(yù)測(cè)、治療和管理作出展望，以期為相關(guān)基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用提供參考。

肝移植是各種終末期肝病的唯一有效治療手段。盡管肝移植手術(shù)趨于成熟，移植患者圍手術(shù)期管理逐漸完善，但與免疫系統(tǒng)狀態(tài)密切相關(guān)的術(shù)后并發(fā)癥仍是影響患者長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵因素。這既包括由免疫系統(tǒng)過(guò)度激活或識(shí)別介導(dǎo)的移植物組織損傷，如急性排斥反應(yīng)（AR）、慢性排斥反應(yīng)（CR）、肝缺血再灌注損傷（HIRI）中的免疫炎癥反應(yīng)，也包括因長(zhǎng)期免疫抑制導(dǎo)致免疫防御功能缺失而引發(fā)的機(jī)會(huì)性感染。雖然目前對(duì)肝移植免疫損傷的研究已經(jīng)取得一定進(jìn)展，但其具體機(jī)制尚不清楚。因此，探究新型免疫損傷防治策略已成為當(dāng)務(wù)之急。

01

急性排斥反應(yīng)

肝移植后AR是指受體免疫系統(tǒng)對(duì)同種異體移植肝臟進(jìn)行免疫識(shí)別，進(jìn)而通過(guò)細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答介導(dǎo)移植物組織損傷及功能障礙的病理生理過(guò)程。

既往研究指出，T淋巴細(xì)胞是AR的核心效應(yīng)細(xì)胞和調(diào)節(jié)細(xì)胞，其中Th17細(xì)胞不僅可以促進(jìn)同種異體移植物排斥反應(yīng)，還可以激活Th1、Th2和CD8+T細(xì)胞等來(lái)加重炎癥反應(yīng)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）是一組抑制免疫反應(yīng)并維持免疫穩(wěn)態(tài)和自我耐受性的T細(xì)胞，Th17與Treg分化之間存在動(dòng)態(tài)平衡。調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（Breg）與Treg細(xì)胞發(fā)揮著類似的作用，南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，肝移植術(shù)后發(fā)生AR的患者中，循環(huán)血流中的記憶型Breg細(xì)胞比例顯著下降，且免疫抑制功能受到損害。肝巨噬細(xì)胞（KCs）是固有免疫的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞，在AR的發(fā)生發(fā)展中扮演既促炎又抑炎的雙重角色。因此，促進(jìn)KCs向M2型轉(zhuǎn)化是減輕AR的有效干預(yù)策略。樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）是最重要的專職抗原呈遞細(xì)胞，在啟動(dòng)和調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答中發(fā)揮核心作用。

AR的精確治療旨在通過(guò)個(gè)體化的治療方案，在有效控制排斥反應(yīng)的同時(shí)，最大限度地減少免疫抑制劑的相關(guān)副作用，提高移植物和患者的長(zhǎng)期存活率，目前的有效手段包括研發(fā)新型免疫抑制藥物、優(yōu)化藥物聯(lián)合應(yīng)用方案和研發(fā)精準(zhǔn)的AR預(yù)測(cè)模型。JAK激酶是多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子受體下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵組成部分，參與免疫細(xì)胞的活化和功能調(diào)節(jié)。在實(shí)體器官移植領(lǐng)域，JAK抑制劑已顯示出改善移植物功能、降低AR發(fā)生率及嚴(yán)重程度、下調(diào)促炎細(xì)胞因子和黏附分子表達(dá)以及減少氧化應(yīng)激的潛力。然而，JAK抑制劑在肝移植AR防治中的大型臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)尚有限，其遠(yuǎn)期療效和安全性仍需進(jìn)一步評(píng)估。鞘氨醇?1?磷酸受體（S1P）調(diào)節(jié)劑及其受體在淋巴細(xì)胞遷移、活化和存活中發(fā)揮重要作用。這類藥物已在大鼠心臟移植模型中顯示出了預(yù)防排斥反應(yīng)的潛力，將其運(yùn)用于肝移植領(lǐng)域，可能是緩解AR的一個(gè)重要策略。為了在有效預(yù)防AR的同時(shí)減少單一藥物大劑量使用帶來(lái)的毒副作用，聯(lián)合免疫抑制治療是目前臨床的標(biāo)準(zhǔn)策略。

傳統(tǒng)的AR診斷主要依賴于肝功能生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)和有創(chuàng)的肝活檢病理學(xué)檢查，后者仍是診斷移植術(shù)后AR的金標(biāo)準(zhǔn)，但存在取樣誤差、操作風(fēng)險(xiǎn)和評(píng)估滯后性等問(wèn)題。因此，開(kāi)發(fā)無(wú)創(chuàng)、高靈敏度、高特異性的新型生物標(biāo)志物，用于AR的預(yù)測(cè)、早期診斷和免疫狀態(tài)監(jiān)測(cè)，對(duì)實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療至關(guān)重要。匹茲堡大學(xué)肝移植研究中心開(kāi)發(fā)了一種基于外周血基因表達(dá)的生物標(biāo)志物（包括36種基因探針模型），實(shí)現(xiàn)了區(qū)分AR與其他原因?qū)е碌母喂δ墚惓＃⒛茉贏R相關(guān)的移植物損傷發(fā)生前檢測(cè)到早期信號(hào)，有望實(shí)現(xiàn)AR的早期診斷。Muthukumar等發(fā)現(xiàn)一個(gè)包含9個(gè)miRNAs的組合能夠診斷AR，其中miR?210和miR?34a的組合模型能正確區(qū)分所有活檢樣本。這些新型藥物干預(yù)靶點(diǎn)和預(yù)測(cè)靶標(biāo)的探索和臨床驗(yàn)證，將有助于實(shí)現(xiàn)AR的早期預(yù)警、精準(zhǔn)診斷和個(gè)體化治療，從而改善肝移植患者的預(yù)后。然而，大部分相關(guān)內(nèi)容仍處于臨床前研究階段，其臨床應(yīng)用的安全性、可靠性和成本效益仍需大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

02

缺血再灌注損傷

肝移植HIRI是指供肝在肝移植過(guò)程中經(jīng)歷缺血缺氧后恢復(fù)血流時(shí)所發(fā)生的損傷，通常包含缺血損傷和再灌注損傷2個(gè)階段。HIRI包含了鈣超載、氧化應(yīng)激損傷、酸中毒、補(bǔ)體激活等復(fù)雜病理過(guò)程，肝細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSECs）以及部分免疫細(xì)胞都在HIRI的發(fā)生和發(fā)展中扮演了關(guān)鍵角色（圖1）。肝細(xì)胞作為肝臟主要代謝樞紐，參與糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝，對(duì)缺血缺氧高度敏感，是HIRI影響的關(guān)鍵靶細(xì)胞之一。缺血期，肝細(xì)胞線粒體功能障礙導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝紊亂，當(dāng)再灌注時(shí)線粒體呼吸鏈功能障礙誘導(dǎo)活性氧（ROS）大量產(chǎn)生并引發(fā)氧化應(yīng)激損傷。因此，減少氧化應(yīng)激和改善線粒體功能障礙是改善肝移植后HIRI的關(guān)鍵策略之一。

HIRI過(guò)程中，肝細(xì)胞可發(fā)生多種形式的死亡，包括壞死、凋亡、壞死性凋亡、焦亡和鐵死亡等。鐵死亡是移植物中顯著存在的程序性細(xì)胞死亡形式，近年來(lái)逐漸成為研究熱點(diǎn)。中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)高齡供肝在HIRI中表現(xiàn)出更為嚴(yán)重的損傷，其機(jī)制主要與FTO基因過(guò)表達(dá)相關(guān)。煙酰胺單核苷酸可以上調(diào)FTO的去甲基化活性，通過(guò)ACSL4/TFRC通路進(jìn)一步抑制鐵死亡以減輕高齡供肝HIRI。花生四烯酸15?脂氧合酶?1（ALOX15）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）近期被發(fā)現(xiàn)是干預(yù)肝移植引發(fā)HIRI的潛在靶點(diǎn)，黃芩素可能通過(guò)調(diào)節(jié)ALOX15和iNOS介導(dǎo)的鐵死亡，在HIRI中發(fā)揮保護(hù)作用。二甲雙胍可通過(guò)重塑腸道菌群豐度調(diào)控γ?氨基丁酸代謝抑制鐵死亡從而緩解HIRI。Lachnospiraceae?bacterium菌衍生的丙酮酸能抑制FOXO3和ALOX15的表達(dá)，從而減少正常和脂肪供肝的炎癥和鐵死亡，這揭示了腸道菌群與鐵死亡的潛在關(guān)聯(lián)。

LSECs是構(gòu)成肝血竇內(nèi)壁的特殊內(nèi)皮細(xì)胞，具有獨(dú)特的窗孔結(jié)構(gòu)，在維持肝臟微循環(huán)、物質(zhì)交換、免疫調(diào)節(jié)和清除血液中大分子等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。LSECs的修復(fù)對(duì)肝臟整體功能的恢復(fù)至關(guān)重要，研究表明，KCs通過(guò)VEGF?A/VEGFR1信號(hào)和EGF產(chǎn)生促進(jìn)LSECs修復(fù)和血竇重建。因此，針對(duì)LSECs修復(fù)的信號(hào)通路是一種潛在的治療方法。DNase?1可以通過(guò)降解NETs的DNA骨架，進(jìn)而減少NETs的生成，姜黃素與DNase?1聯(lián)合使用在減輕HIRI方面效果更顯著。肽酰精氨酸脫亞氨酶4（PAD4）是NETs形成過(guò)程中組蛋白瓜氨酸化和染色質(zhì)去凝集所必需的酶，進(jìn)而緩解HIRI。

圖1 肝缺血再灌注損傷的病理過(guò)程

供肝在獲取后至植入受體前，需要經(jīng)過(guò)離體保存并完成轉(zhuǎn)運(yùn)，傳統(tǒng)的保存方法是靜態(tài)冷藏（SCS），低溫可以降低供肝內(nèi)肝細(xì)胞代謝率，減輕肝損傷。然而供肝在低溫冷藏過(guò)程中肝細(xì)胞損傷難以避免，且SCS無(wú)法對(duì)供肝功能進(jìn)行評(píng)估和修復(fù)。為克服SCS的局限，機(jī)械灌注（MP）技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，它通過(guò)持續(xù)的脈動(dòng)或非脈動(dòng)灌注來(lái)模擬生理環(huán)境。目前主流的MP策略主要包括低溫和常溫2大類。低溫氧合機(jī)械灌注（HOPE）及雙低溫氧合灌注（DHOPE）是指在低溫（通常4~12℃）條件下，通過(guò)門(mén)靜脈或/和肝動(dòng)脈灌注富氧保存液，從而保護(hù)供肝功能。常溫機(jī)械灌注（NMP）是指在接近生理體溫（35~37℃）的條件下，使用基于血液或含氧載體的灌注液灌注供肝，以維持供肝的正常生理代謝功能。

基于NMP技術(shù)的進(jìn)一步革新，催生了“無(wú)缺血肝移植”（IFLT）這一創(chuàng)新理念。旨在通過(guò)從供體器官獲取到受體植入全程維持器官血流灌注，最大限度避免缺血和再灌注損傷。盡管目前IFLT技術(shù)復(fù)雜且成本較高，IFLT仍代表了離體器官保存的未來(lái)發(fā)展方向之一，有望顯著改善移植預(yù)后，特別是對(duì)于DCD和脂肪變性等高缺血損傷易感性供肝而言，IFLT的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)明顯。

除灌注技術(shù)的革新之外，器官保存液的改良也在不斷探索中。目前臨床常用的靜態(tài)冷保存液主要包括威斯康星大學(xué)保存液、組氨酸?色氨酸?酮戊二酸溶液（HTK液）和Celsior液等。HTK?N溶液是HTK溶液的改良版，旨在抑制羥自由基生成、改善能量代謝、減輕細(xì)胞水腫。臨床前研究顯示，其在減輕供肝儲(chǔ)存的冷藏?fù)p傷方面明顯優(yōu)于HTK，Ⅱ期臨床試驗(yàn)已證實(shí)其在腎移植中的安全性和有效性，其在肝移植領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值仍有待進(jìn)一步研究和臨床試驗(yàn)。

上述這些新型器官保存技術(shù)，特別是MP，正在逐步改變肝移植的臨床實(shí)踐，有望顯著改善邊緣供肝的利用率和移植預(yù)后。

03

術(shù)后機(jī)會(huì)性感染

肝移植受者術(shù)后因長(zhǎng)期、大劑量使用免疫抑制劑致機(jī)體免疫功能低下，極易并發(fā)各種機(jī)會(huì)性感染，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。

對(duì)于因乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)肝病接受肝移植的患者，免疫抑制狀態(tài)下，潛伏的HBV可被再激活，可致移植肝再次發(fā)生肝炎、肝硬化甚至肝癌。有效的抗病毒預(yù)防方案，如核苷（酸）類似物（NAs）聯(lián)合或不聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），是控制HBV復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。

巨細(xì)胞病毒（CMV）感染是肝移植術(shù)后最常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性病毒感染之一，可導(dǎo)致CMV病，并增加排斥反應(yīng)、其他機(jī)會(huì)性感染和移植物失功的風(fēng)險(xiǎn)。目前，CMV的IgG血清學(xué)是移植前供受體篩查的標(biāo)準(zhǔn)方法。萊特莫韋是新型抗CMV藥物，相比于傳統(tǒng)藥物，其具有更好的安全性。

在肝移植領(lǐng)域，控制術(shù)后機(jī)會(huì)性感染的關(guān)鍵在于優(yōu)化免疫抑制方案，實(shí)現(xiàn)“既有效預(yù)防排斥反應(yīng)，又最大限度降低感染風(fēng)險(xiǎn)”的平衡。青海大學(xué)移植團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了肝移植受者術(shù)后多重耐藥微生物感染的風(fēng)險(xiǎn)模型，有利于早期發(fā)現(xiàn)潛在危險(xiǎn)進(jìn)而實(shí)行精確免疫治療。

04

慢性排斥反應(yīng)

肝移植CR是指以免疫介導(dǎo)的進(jìn)行性膽管損傷和血管病變?yōu)橹饕卣鞯囊浦参飺p傷，最終導(dǎo)致膽管缺失和閉塞性動(dòng)脈病，并由此引發(fā)膽汁淤積、肝纖維化、肝硬化及移植物功能衰竭。CR是肝移植術(shù)后遠(yuǎn)期重要并發(fā)癥之一，CR進(jìn)展到晚期常不可逆，再次肝移植是晚期CR的唯一有效的治療手段。近年來(lái)的研究指出，mTOR抑制劑（西羅莫司、依維莫司）除免疫抑制作用外，還具有抗肝纖維化和抗血管增生的潛力，有益于伴有供肝血管病變的CR防治。研究表明，mTOR抑制劑附加療法在T細(xì)胞介導(dǎo)的慢性排斥反應(yīng)（TCMCR）治療中或具應(yīng)用價(jià)值，值得進(jìn)一步探索。

盡管CR的防治仍面臨挑戰(zhàn)，但隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，以及新型免疫抑制劑、生物制劑、細(xì)胞治療和靶向藥物的研發(fā)，未來(lái)有望涌現(xiàn)出更有效的防治策略，以進(jìn)一步改善肝移植患者的長(zhǎng)期預(yù)后。

05

展望

肝移植免疫損傷的防治是提高移植長(zhǎng)期存活率和改善患者生活質(zhì)量的核心環(huán)節(jié)。未來(lái)，隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、生物技術(shù)以及信息科學(xué)的飛速發(fā)展，肝移植免疫損傷的防治策略將日趨精準(zhǔn)化、個(gè)體化和智能化。

通過(guò)集成患者的生理參數(shù)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、藥物使用情況、影像學(xué)資料以及可穿戴設(shè)備數(shù)據(jù)等多源信息，可以構(gòu)建“智慧病房”監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。人工智能（AI）算法可以實(shí)時(shí)分析這些數(shù)據(jù)，動(dòng)態(tài)評(píng)估患者的免疫狀態(tài)和移植物功能，從而早期預(yù)測(cè)肝移植免疫損傷（如AR、HIRI加重）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。AI還可以輔助臨床醫(yī)師根據(jù)患者個(gè)體反應(yīng)及預(yù)測(cè)的排斥/感染風(fēng)險(xiǎn)，動(dòng)態(tài)優(yōu)化治療方案，實(shí)現(xiàn)肝移植患者術(shù)后免疫抑制劑的個(gè)體化應(yīng)用。目前已有臨床試驗(yàn)探索AI指導(dǎo)下的肝移植術(shù)后他克莫司的應(yīng)用，并在改善藥物濃度達(dá)標(biāo)率方面展現(xiàn)出治療潛力。整合基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、微生物組學(xué)等多組學(xué)大數(shù)據(jù)，結(jié)合臨床表型數(shù)據(jù)，構(gòu)建肝移植免疫損傷的綜合數(shù)據(jù)庫(kù)，AI算法也可用于分析此類高維復(fù)雜的多組學(xué)數(shù)據(jù)，以識(shí)別與特定免疫損傷類型（AR、CR和HIRI）相關(guān)的新型分子標(biāo)志物、信號(hào)通路及潛在治療靶點(diǎn)。

06

結(jié)論

肝移植是終末期肝病和部分肝癌患者獲得長(zhǎng)期生存的有效手段。然而，術(shù)后免疫損傷，包括AR、CR、HIRI以及免疫抑制相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染（尤其是HBV復(fù)發(fā)），仍然是影響移植預(yù)后的主要挑戰(zhàn)。近年來(lái)，隨著對(duì)肝移植免疫損傷機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深化，其防治策略取得了顯著進(jìn)展。在AR方面，針對(duì)不同免疫細(xì)胞亞群的治療新靶點(diǎn)研究方興未艾，有關(guān)新型免疫抑制劑和生物制劑的臨床試驗(yàn)正在積極開(kāi)展，基于組學(xué)和液體活檢的無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)技術(shù)為早期診斷和個(gè)體化治療提供了可能。在HIRI方面，研究重點(diǎn)從關(guān)注的抗炎、抗氧化治療擴(kuò)展到調(diào)控特定肝臟實(shí)質(zhì)和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞，離體器官保存技術(shù)的革新特別是低溫/常溫機(jī)械灌注和無(wú)缺血移植理念的提出與實(shí)踐以及新型器官保存液的研發(fā)，為減輕HIRI、改善供肝質(zhì)量帶來(lái)了希望。

在術(shù)后機(jī)會(huì)性感染的防治方面，尤其關(guān)注HBV復(fù)發(fā)和肝癌復(fù)發(fā)的問(wèn)題。通過(guò)優(yōu)化個(gè)體化免疫抑制方案進(jìn)而實(shí)現(xiàn)精確治療，在抑制排斥的同時(shí)降低感染的風(fēng)險(xiǎn)。CR的機(jī)制復(fù)雜，涉及細(xì)胞和體液免疫的持續(xù)作用，導(dǎo)致膽管消失和閉塞性動(dòng)脈病。目前治療手段有限，重點(diǎn)在于優(yōu)化長(zhǎng)期免疫抑制管理，并探索細(xì)胞治療等新型干預(yù)措施。展望未來(lái)，AI和大數(shù)據(jù)技術(shù)將在肝移植免疫損傷的預(yù)測(cè)、診斷、治療和管理中發(fā)揮日益重要的作用。隨著基礎(chǔ)研究的深入和臨床試驗(yàn)的持續(xù)推進(jìn)，肝移植免疫損傷的防治策略必將不斷完善，為更多肝移植患者帶來(lái)更長(zhǎng)久、更高質(zhì)量的生命。

本文作者：譚政立、劉強(qiáng)、劉彥堯

作者簡(jiǎn)介：譚政立，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科，碩士研究生，研究方向?yàn)楦我浦残g(shù)后缺血再灌注損傷；劉彥堯（通信作者），重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科，副研究員，研究方向?yàn)楦我浦残g(shù)后缺血再灌注損傷。

文章來(lái) 源 ： 譚政立, 劉強(qiáng), 劉彥堯. 肝移植免疫損傷防治新策略[J]. 科技導(dǎo)報(bào), 2026, 44(11): 33?41.

本文有刪改，

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