疫苗里的"配角"，其實才是主角——佐劑和遞送系統的百年進化

一、開篇：你打了那么多疫苗，知道"佐劑"是什么嗎？

新冠 mRNA 疫苗橫空出世的時候，所有人的目光都聚焦在"mRNA"上——那段編碼刺突蛋白的基因序列。但很少有人注意到：讓這段 mRNA 安全抵達你細胞里、并成功激起免疫反應的，是一個叫做脂質納米顆粒（LNP）的遞送系統。LNP 不是"快遞箱"，它本身就是佐劑——疫苗里不可或缺的"配角"，甚至在某種程度上，它才是主角。

佐劑（adjuvant）這個詞來自拉丁語adjuvare，意思是"幫助"。在疫苗配方里，佐劑的角色就是幫助抗原（那段蛋白或基因）更高效地激活免疫系統——讓打了疫苗的人產生更強的抗體、更持久的免疫記憶。

但佐劑遠不只是"幫幫忙"。2026 年 5 月，發表于 International Journal of Molecular Sciences 的綜述《Vaccine Adjuvants and Delivery Systems: A Comprehensive Review》系統梳理了佐劑和遞送系統從 1926 年鋁鹽到 2026 年外泌體的百年進化。讀完這篇 27 頁的綜述，我發現：佐劑的進化史，本質上就是人類與病原體博弈史的一個縮影。

二、佐劑的兩面：免疫刺激劑 + 遞送系統

綜述把佐劑分成兩大類：

實際上，很多佐劑兩者兼有——比如 MF59 既招募免疫細胞（刺激），又促進抗原攝取（遞送）；LNP 既保護 mRNA（遞送），又通過內體逃逸觸發固有免疫（刺激）。

免疫刺激劑的工作原理可以用一句話概括：它們偽裝成"危險信號"——要么模仿病原體的分子特征（PAMP），要么模仿組織損傷的信號（DAMP），讓樹突狀細胞（DC）以為身體正遭受入侵，從而緊急動員。

圖1：鋁鹽、O/W 乳液、皂苷、TLR 激動劑、聚合物/納米顆粒、細胞因子和細菌毒素等佐劑類別及其分子靶標。

圖2：五大佐劑類別——①礦物鹽（鋁鹽→NLRP3 炎性體→Th2 傾斜）；②O/W 乳液（MF59/AS03→局部細胞招募→增強抗原攝取）；③皂苷（QS-21/Matrix-M→溶酶體不穩定→Syk 激酶→CD8+ T 細胞交叉呈遞）；④TLR 激動劑（MPL→TLR4→Th1 傾斜）；⑤組合系統（AS01→多受體協同→模擬天然感染）。三、樹突狀細胞：佐劑真正的"靶標"

綜述反復強調一個概念：DC（樹突狀細胞）是"天然佐劑"。

DC 是免疫系統的"前線哨兵"——它們在組織里捕獲抗原，成熟后通過 CCR7 受體遷移到淋巴結，把抗原信息呈遞給 T 細胞，啟動適應性免疫。佐劑幾乎所有的作用，最終都要通過 DC 來實現：

• 刺激 DC 成熟：佐劑結合 DC 表面/內部的 PRR（如 TLR4、TLR9），觸發 NF-κB 信號，上調 MHC 和共刺激分子（CD80/CD86）；

• 驅動 DC 遷移：成熟的 DC 上調 CCR7，沿 CCL19/CCL21 趨化梯度遷移到淋巴結；

• 決定 T 細胞分化方向：DC 分泌的 IL-12 驅動 Th1，IL-6/IL-23 驅動 Th17，IL-10/TGF-β 驅動 Treg——佐劑選擇哪種信號通路，就決定了疫苗誘導哪種免疫應答。

圖3：DC 的六大核心屬性：高效 T 細胞刺激（優化突觸動力學→CTL 分化）；MHC 限制性免疫調控（交叉呈遞→CD8+ T 細胞激活+自身耐受）；危險信號響應（PAMP/DAMP→DC 成熟→連接局部損傷與系統免疫）；CCR7 介導的遷移（外周抗原捕獲→淋巴結 T 細胞激活）；Th1 傾斜（CD4+ 極化→保護性免疫）；固有-適應性橋梁（整合環境信號→耐受 vs 激活的閾值決策）。

有一個重要警示：不成熟的 DC 會誘導免疫耐受，而不是免疫激活。綜述指出，裸 DNA 疫苗或某些遞送策略如果不能充分刺激 DC 成熟，可能導致 Treg 誘導或 T 細胞刪除性耐受——這恰恰與疫苗的目標背道而馳。這就是為什么佐劑不是"可選配件"，而是"必需組件"。

四、從鋁鹽到納米：佐劑的百年進化

綜述用一張時間線圖（Figure 4）展示了佐劑從 1926 年到 2023 年的進化：

圖4：鋁鹽（1926）→MF59（1997）→AS04（2005）→AS03（2009）→AS01（2015–2017）→Matrix-M?（2021）→AS01E（2023）。

一個清晰的趨勢：佐劑從"單一成分、粗糙刺激"走向"多成分組合、精準調控"。鋁鹽只能做 Th2 應答；AS01 能同時激活 TLR4 + 炎性體 + 皂苷通路，誘導 Th1 + CTL + 強抗體——這正是對付瘧疾、RSV 這些"難搞"病原體所必需的。

五、六大佐劑平臺逐一拆解1. 鋁鹽與 NanoAlum（LDH）：百年老牌的"納米升級"

傳統鋁鹽（氫氧化鋁/磷酸鋁）幾乎陪伴了整個現代疫苗史。它的機制是：在注射部位形成抗原 depot（緩釋庫），緩慢釋放抗原，同時激活 NLRP3 炎性體，誘導 Th2 型抗體應答。

但鋁鹽有一個根本缺陷：無法誘導 Th1 型細胞免疫和 CD8+ CTL——對付胞內病原體（病毒、結核）和腫瘤，光靠抗體是不夠的。

綜述介紹了一個令人興奮的升級方案：納米鋁（NanoAlum）——層狀雙氫氧化物（LDH）納米顆粒。LDH 是從抗酸藥改造而來的"納米版鋁鹽"：

• 雙向免疫：通過調控金屬陽離子比例（Mg/Al）或摻雜 Zn2?/Cu2?/Fe3?，LDH 可以同時誘導 Th2 抗體 + Th1 CTL 應答，激活 NF-κB 和 NLRP3 兩條通路；

• 腫瘤微環境調節：LDH 能中和腫瘤酸性微環境（pH 響應），把 M2 型免疫抑制巨噬細胞"翻轉"為 M1 型腫瘤殺傷巨噬細胞；

• 快速內體逃逸：LDH 納米顆粒被內吞后約 30 分鐘即可逃逸到胞質，實現 MHC-I 交叉呈遞——傳統鋁鹽顆粒（1–20 μm）做不到。

MF59 是首個獲批的乳液佐劑（1997 年，老年人流感疫苗 Fluad?）。核心成分：4.3% 角鯊烯 + 0.5% Tween 80 + 0.5% Span 85，平均粒徑 160 nm。

它的機制不是 depot 緩釋，而是"細胞招募術"：注射后，MF59 在局部招募中性粒細胞、單核細胞和 DC，增強這些細胞的抗原攝取能力，同時促進它們遷移到引流淋巴結。近 1 億劑 MF59 疫苗已在全球 30+ 國家使用，包括孕婦和幼兒——安全性記錄扎實。

3. AS03：大流行流感的"劑量節省器"

AS03 與 MF59 同屬角鯊烯乳液家族，但額外加入了 DL-生育酚（維生素 E 衍生物）。它在 H1N1 大流行流感疫苗（Pandemrix?）中展現了強大的劑量節省效應——用更少的抗原誘導更強的抗體和 CD4+ T 細胞應答。

AS03 的一個有趣發現：接種后 24 小時內的 IL-6 和 IP-10（CXCL10）升高與抗體應答強度正相關，提示早期炎癥信號是后續免疫質量的關鍵預測指標。

4. AS04 & AS01：從"鋁鹽升級"到"多受體協同"

AS04= MPL（TLR4 激動劑）+ 鋁鹽。它讓 Cervarix?（HPV 疫苗）和 Fendrix?（乙肝疫苗）的免疫效果顯著超越鋁鹽單獨配方。

AS01是更進階的組合：MPL + QS-21（皂苷）+ 脂質體載體。三條通路同時激活：

·MPL → TLR4 → Th1 傾斜

·QS-21 → 溶酶體不穩定 → Syk 激酶 → CD8+ T 細胞交叉呈遞

·脂質體 → 保護成分 + 遞送抗原

AS01 的臨床成功是里程碑級的：Shingrix?（帶狀皰疹疫苗）在 ≥50 歲成人中有效率超過 90%；Mosquirix?（RTS,S 疫疾疫苗）是史上首款獲批的瘧疾疫苗；Arexvy（RSVPreF3，RSV 疫苗）于 2023 年獲批，使用 AS01E（AS01 低劑量版）佐劑系統，專為 ≥60 歲成人設計——瘧疾這個千年難題，靠的就是佐劑組合的力量。

5. CpG ODNs：TLR9 的"細菌 DNA 偽裝者"

CpG ODN 是人工合成的短鏈 DNA，模仿細菌 DNA 中未甲基化的 CpG 二核苷酸模式，結合 TLR9（表達于 B 細胞、pDC、巨噬細胞），誘導 Th1 型免疫應答。

臨床成果：

·HEPLISAV-B?（乙肝疫苗，CpG 1018? 佐劑，2017 年 FDA 批準）；

·CORBEVAX?（COVID-19 蛋白亞基疫苗，CpG 1018?，2021 年 EUA）；

·CYFENDUS?（炭疽疫苗，CpG 7909，2023 年 FDA 批準）——用于暴露后預防。

但游離 CpG ODN 有三大短板：快速降解、細胞攝取差、分布不靶向。綜述指出，納米載體（脂質載體、DNA 納米結構等）正被開發來解決這些問題——把 CpG ODN 變成"靶向快遞"而不是"盲目撒播"。

6. Matrix-M?：皂苷納米顆粒的"劑量節省冠軍"

Matrix-M? 由 Quillaja 皂苷的兩個純化組分（Matrix-A 約 85% + Matrix-C 約 15%）+ 膽固醇 + 磷脂組成，粒徑約 40 nm。它能在 2–8°C 溶液中穩定保存數年。

關鍵臨床數據：

·NVX-CoV2373（Novavax COVID-19 疫苗）：三期試驗中90–96% 有效率（對有癥狀 COVID-19）；

·R21/Matrix-M（瘧疾疫苗）：非洲兒童中74–77% 保護率（對 *P. falciparum*），Datoo 等人的研究證實其誘導了強效抗 CSP 抗體；

·季節性流感：Matrix-M 佐劑疫苗比標準疫苗誘導更廣泛的免疫力，對漂移 A(H3N2) 株有更強抗體和多功能 T 細胞應答。

Matrix-M 的機制：皂苷從酸性溶酶體釋放后促進抗原逃逸到胞質，實現 MHC-I 交叉呈遞 → CD8+ T 細胞激活。肌肉注射后迅速招募中性粒細胞/單核細胞/DC → 遷移到淋巴結 → NLRP3 炎性體激活 → IL-1β/IL-18 釋放 → Th1 型免疫 + 強中和抗體 + 記憶 B 細胞。

六、佐劑組合：從單兵到聯合作戰

綜述指出，現代疫苗學的核心范式轉變是：從單一佐劑的"經驗性使用"，到多組分"佐劑系統（AS）"的"理性設計"。

原因很簡單：復雜病原體（瘧疾、結核、RSV）需要多維度免疫應答——既需要抗體（Th2），又需要 CTL（Th1），還需要黏膜免疫。單一佐劑做不到，那就組合。

綜述展望：未來的組合方向將包括TLR + STING 激動劑組合，利用系統生物學指導精準設計，實現更高安全性和更強免疫效力。

七、遞送系統：LNP 的精妙架構

脂質納米顆粒（LNP）是新冠疫苗的核心遞送系統，也是綜述重點解析的對象。

LNP 不是簡單的"脂質泡"——它是一個精密的"多隔室生物響應機器"。綜述詳細拆解了 LNP 的四層架構：

圖5：mRNA 核心payload（5'帽 + Poly(A) 尾 + ORFs）、倒六方 HII 結構域、可電離脂質的 pH 依賴性轉換、PEG-脂質的空間穩定性、DSPC/DOPE 輔助脂質、ApoE 介導的受體攝取、DRP-脂質的氫鍵穩定等。

LNP 的工作流程可以這樣理解：

• 注射后，LNP 在血液中保持近中性表面電荷（可電離脂質未質子化），減少非特異攝取；

• LNP 表面吸附 ApoE，通過受體介導內吞進入細胞；

• 進入內體后，酸性環境（pH ~5–6）使可電離脂質質子化，與內體膜陰離子脂質發生協同相互作用；

• 內體膜不穩定 → mRNA 從內體逃逸到胞質 → 翻譯產生抗原蛋白；

• 抗原蛋白被 MHC-I 交叉呈遞 → CD8+ T 細胞激活；同時分泌的抗原被 MHC-II 呈遞 → CD4+ T 細胞輔助 → 強中和抗體。

PEG 的"甜蜜煩惱"：PEG 化脂質雖然賦予 LNP 穩定性和長循環半衰期，但高濃度可能阻礙細胞攝取，而且反復接種可能誘導抗 PEG 抗體——這會降低后續劑次的遞送效率。綜述指出，下一代解決方案包括SORT（Selective ORgan Targeting）脂質和聚肌氨酸（poly-sarcosine）替代 PEG。

八、脂質體、聚合物體與納米顆粒：遞送系統的"家族譜"

圖6：時間線展示了：1965 年脂質體發現 → 1970s 基因遞送 → 1980s PEG 化/pH 響應系統 → 2018 年專用 LNP 開發 → 2020 年 COVID-19 mRNA-LNP 大規模應用。

脂質體（1965 年發現）是 LNP 的"前輩"——磷脂雙層囊泡，可同時包載親水和親脂分子。PEG 化脂質體利用 EPR 效應（增強滲透滯留）在腫瘤中選擇性富集，已有多款抗癌藥獲批。

聚合物體（polymersome）是脂質體的"升級版"——用兩親性嵌段共聚物替代天然磷脂，機械穩定性更強、膜性質可調、貨架期更長，適用于基因治療和醫學影像等更復雜的應用。

納米顆粒（1–100 nm）的核心優勢在于：高表面積/體積比 → 精確載藥 + 控制釋放；表面修飾（PEG 化、配體偶聯）→ 靶向遞送；尺寸調控 → 決定內吞途徑（<200 nm 通過網格蛋白介導）。綜述強調：納米顆粒的理化性質（尺寸、電荷、形狀）本身就是"可編程參數"——未來納米醫學是"精準設計"，而非"經驗配方"。

九、外泌體：不是"快遞箱"，而是"自帶佐劑的生物導彈"

綜述把外泌體定位為佐劑領域的"下一代范式"——這讓我印象深刻。

外泌體是細胞分泌的納米囊泡（40–1000 nm），天然攜帶蛋白質、mRNA、miRNA 和脂質，負責細胞間通訊。它們在疫苗領域有三個顛覆性特征：

• 自帶佐劑：DC 來源的外泌體天然攜帶 HSP70/HSP90（熱休克蛋白）和氧化磷脂/脂質醛等危險信號，能直接激活 TLR4 和 NLRP3 炎性體——不需要額外添加化學佐劑；

• Th1/Th17 極化 + CTL 活化：不同于鋁鹽只能做 Th2，外泌體天然偏向 Th1/Th17 和 CTL——這正是對付胞內病原體（結核、病毒）和腫瘤所需要的；

• 劑量節省效應：納克級劑量經外泌體遞送即可達到微克級蛋白亞基疫苗 + 化學佐劑的效果。

一個具體例子：含結核分枝桿菌抗原的外泌體在小鼠中誘導了比蛋白亞基疫苗更有效的 Th1 應答——后者偏向 Th2，對付胞內細菌不夠強。

綜述還提到了StealthX? 平臺：一種工程化外泌體系統，支持多價"混合搭配"策略，可提供對變異株的廣泛保護，且不伴隨合成 LNP 的反應原性或"肝臟陷阱"效應。

不過，外泌體也有瓶頸：產量和純化的 CMC（化學、制造和控制）難題——大規模臨床轉化還需解決。

十、安全性：藥效與毒性的權衡

綜述在 Section 9 直面了一個核心矛盾：讓納米顆粒更高效地進入細胞和觸發反應，往往也意味著更大的毒性風險。

• 尺寸效應：更小的納米顆粒更容易進入細胞，但細胞毒性也更大；

• 表面電荷：帶電荷的納米顆粒通常毒性更高；PEG 化可降低攝取和毒性，但可能削弱遞送效率（且可能誘導抗 PEG 抗體）；

• ROS過量：納米顆粒可誘導過量活性氧（ROS）→ 氧化應激 → DNA 損傷 → 細胞死亡；

• 亞細胞膜破壞：納米顆粒可破壞內體/溶酶體膜，既是遞送優勢（內體逃逸），也是毒性來源。

不過綜述也指出最新研究發現：脂質 PEG 化在某些條件下反而可以增強 LNP 遞送效率——這打破了"PEG = 毒性降低 = 效率降低"的傳統假設，為靶向特定組織/細胞提供了新思路。

十一、"反向疫苗"：佐劑還能讓免疫系統"安靜下來"

綜述 Section 11 介紹了耐受性疫苗（tolerogenic vaccine）——與傳統疫苗相反，它的目標是抑制而不是激活免疫應答。

適用場景：

·1 型糖尿病：抑制針對胰島 β 細胞的自身免疫攻擊；

·過敏性疾病：抑制針對過敏原的過度免疫應答；

·哮喘：經皮耐受性納米顆粒已被用作有效遞送系統。

機制：耐受性疫苗刺激調節性 T/B 細胞（Treg/Breg），有針對性地抑制致病性免疫應答，而不是廣譜免疫抑制。綜述指出，這一領域仍需大量前期臨床和臨床研究。

十二、未來：AI + CRISPR + 100 天任務

綜述的結論部分視野宏大，我提煉幾個關鍵前瞻：

• AI 預測疫苗設計：AlphaFold 3 等框架可以預測 T 細胞識別和 MHC-肽段相互作用，實現分子精度級別的疫苗候選物快速設計；

• CRISPR-Cas9 + mRNA：可擴展的 mRNA 設計為"一次性基因治療"和慢性 mRNA 療法（癌癥、自免疫）鋪路；

• SORT 脂質 + 聚肌氨酸：下一代 LNP 將克服 PEG 化的免疫原性和生物分布限制；

• 外泌體 + 生物模擬囊泡：作為自帶佐劑的遞送系統，重新定義免疫效力標準；

• 無冷鏈 + 無針給藥：納米復合材料玻璃化 + 熱穩定微針貼片 + 黏膜黏附納米載體（鼻內遞送）→ 誘導分泌型 IgA → 在病毒入口處阻斷復制；

100 天任務（100-Day Mission）：針對"疾病 X"的 100 天響應目標——從器官芯片到 AI 篩選，拋棄過時的動物模型，轉向人本位方法；

全球公平：精確免疫學必須與全球公平的道德使命相連——"最高水準的科學進步保護每一個人，無論地理位置或經濟狀況"。

讀完這篇綜述，我對佐劑的認知徹底刷新了。

以前覺得佐劑就是疫苗里"加點料幫幫忙"的小配角；現在明白——佐劑和遞送系統才是疫苗的"操作系統"，抗原只是"應用程序"。沒有好的操作系統，再好的應用也跑不起來。

從 1926 年的鋁鹽到 2026 年的外泌體，佐劑的百年進化告訴我們：人類對免疫系統的理解越深，佐劑的設計就越精準——從"粗暴刺激"到"理性編程"，從"單兵作戰"到"聯合作戰"，從"化學配方"到"生物導彈"。

而最讓我振奮的是綜述最后那句話——"最高水準的科學進步保護每一個人，無論地理位置或經濟狀態。"佐劑的終極使命不是讓富國的人打更好的疫苗，而是讓全球每個人都能獲得同等質量的免疫保護。這才是科學最該做的事。

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