Nature子刊：新型AAV載體，通過類淋巴系統(tǒng)，在體內(nèi)高效靶向人類膠質(zhì)前體細(xì)胞

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

針對(duì)涉及少突膠質(zhì)細(xì)胞或星形膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，若能將病毒載體（尤其是 AAV 載體）選擇性地遞送至它們共同的前體細(xì)胞——膠質(zhì)前體細(xì)胞（GPC），將大有裨益。

2026 年 7 月 8 日，羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員在Nature Biotechnology期刊發(fā)表了題為：Efficient targeting of human glial progenitor cells in vivo with engineered AAV vectors and glymphatic delivery 的研究論文。

該研究利用工程化AAV載體和類淋巴系統(tǒng)遞送，實(shí)現(xiàn)體內(nèi)高效靶向人類膠質(zhì)前體細(xì)胞（hGPC）。

多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病均以腦白質(zhì)萎縮和退化為特征，表現(xiàn)為少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失和脫髓鞘，但缺乏適應(yīng)性或代償性的再髓鞘化。在包括進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥（PMS）、亨廷頓病（HD）、青少年期精神分裂癥以及腦癱相關(guān)的室管膜下白質(zhì)軟化癥等在內(nèi)的多種疾病中，盡管腦實(shí)質(zhì)內(nèi)仍存在膠質(zhì)前體細(xì)胞（GPC）的儲(chǔ)備，髓鞘形成障礙仍持續(xù)發(fā)展。這些 GPC 通常也被稱為少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞，其在人類體內(nèi)可能分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞或少突膠質(zhì)細(xì)胞，在上述疾病背景下，它們似乎喪失了分裂和分化的潛能。這種現(xiàn)象可能源于分裂耗竭，例如在進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥和老年晚期中所見；也可能由細(xì)胞內(nèi)在成熟通路缺陷所致，例如在帕金森病和精神分裂癥中所見。

為了靶向這些細(xì)胞進(jìn)行治療干預(yù)，需要能夠?qū)⑦z傳物質(zhì)遞送至這些細(xì)胞（無論是否同時(shí)靶向神經(jīng)元），并僅作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），而幾乎不引起全身性轉(zhuǎn)導(dǎo)的遞送載體。

腺相關(guān)病毒（AAV）載體是目前臨床試驗(yàn)和基因治療中最廣泛使用的病毒載體，能夠?qū)崿F(xiàn)治療性的轉(zhuǎn)基因在目標(biāo)細(xì)胞類型中的穩(wěn)定表達(dá)。天然的 AAV 血清型可感染多種不同的細(xì)胞類型，這可能導(dǎo)致非預(yù)期的脫靶效應(yīng)和毒性。為解決這一問題，研究人員已開發(fā)出多種策略，用于進(jìn)化出具有血清型特異性結(jié)合域的 AAV 載體，以靶向預(yù)先定義的目標(biāo)細(xì)胞類型。但目前尚無研究專注于在體內(nèi)靶向人類膠質(zhì)細(xì)胞，也沒有報(bào)道顯示能有效靶向膠質(zhì)前體細(xì)胞（GPC）的 AAV 載體。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)篩選出了對(duì)人類膠質(zhì)前體細(xì)胞（GPC）具有趨向性的腺相關(guān)病毒（AAV）衣殼，并證明通過大腦特有的廢物清除網(wǎng)絡(luò)——類淋巴系統(tǒng)（Glymphatic System） ，可高效且廣泛地將改造后的 AAV 遞送至小鼠全腦。

研究團(tuán)隊(duì)在移植了表達(dá) PDGFRA 驅(qū)動(dòng) Cre 重組酶的人源 GPC（hGPC）的嵌合小鼠模型中，對(duì)一系列衣殼修飾并帶有重組報(bào)告系統(tǒng)的 AAV 文庫進(jìn)行體內(nèi)篩選，鑒定出一組 20 組不同的基于 AAV5 的衣殼變異體——CM1–CM20，其可在體內(nèi)優(yōu)先感染 hGPC 及其分化產(chǎn)生的星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，同時(shí)幾乎不引起全身性感染。其中，CM1 顯著傾向于感染 hGPC 和少突膠質(zhì)細(xì)胞，而 CM6 則特別偏好星形膠質(zhì)細(xì)胞。

衣殼進(jìn)化后的 AAV5 CM1 和 CM6 在體內(nèi)可轉(zhuǎn)導(dǎo)不同的人類膠質(zhì)細(xì)胞表型

為最大化這些 AAV 載體在大腦內(nèi)的分布，同時(shí)最小化給藥劑量及腦外擴(kuò)散，研究團(tuán)隊(duì)采用腦室內(nèi)注射聯(lián)合全身高滲處理的方法，以增強(qiáng)類淋巴系統(tǒng)的大腦內(nèi)通透性。該方法繞過血腦屏障，直接將 AAV 遞送至腦實(shí)質(zhì)。

總的來說，該研究表明，對(duì)衣殼進(jìn)行改造的 AAV5 載體可通過類淋巴系統(tǒng)遞送，能夠在整個(gè)成年小鼠大腦中高效地將外源基因遞送人類膠質(zhì)細(xì)胞，且脫靶轉(zhuǎn)導(dǎo)極少。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41587-026-03185-2