58億美元買來的Mirati，首款適應癥就面臨撤回風險？

KRAS抑制劑的征途，從來都不是一帆風順。

7月7日，在慕尼黑舉行的ESMO胃腸道腫瘤大會上，百時美施貴寶（BMS）公布了Krazati（adagrasib）聯(lián)合Erbitux（西妥昔單抗）治療KRASG12C突變轉移性結直腸癌（mCRC）的III期確證性試驗Krystal-10的詳細數(shù)據(jù)。

結果并不理想：研究未能達到無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）的雙重主要終點。

這意味著，Krazati在結直腸癌適應癥上的加速批準地位，面臨著被撤銷的風險。

詳細數(shù)據(jù)：數(shù)值上甚至不如化療

Krystal-10研究入組了461名既往接受過治療的KRASG12C突變轉移性結直腸癌患者，隨機分配接受Krazati+Erbitux聯(lián)合治療，或標準化療。

具體數(shù)據(jù)如下：

中位PFS（無進展生存期）：

? Krazati+Erbitux組：7.5個月

? 化療組：8.1個月

中位OS（總生存期）：

? Krazati+Erbitux組：21.6個月

? 化療組：21.7個月

從數(shù)值上看，靶向聯(lián)合方案的PFS和OS甚至略低于化療組——雖然差距很小，統(tǒng)計上沒有顯著差異，但這顯然不是一款新藥想要看到的結果。

不過，BMS也強調了一些積極的信號：

?客觀緩解率（ORR）：Krazati組在數(shù)值上更高

? 風險比（HR）：PFS的HR為0.89（11%風險降低），OS的HR為0.83（17%風險降低），方向上有利于Krazati組

? 安全性：未發(fā)現(xiàn)新的安全信號

但這些都無法改變一個事實：研究沒有達到主要終點。

BMS發(fā)言人在聲明中表示："雖然研究沒有達到主要終點，但Krystal-10的最終分析結果支持adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗在該患者群體中的臨床活性。"

這番話，多少有些"挽尊"的意味。

BMS的"甩鍋"：試驗設計的局限性？

對于試驗失敗的原因，BMS提出了幾點"試驗局限性"，暗示結果可能受到了這些因素的干擾：

第一，后續(xù)治療的干擾。
化療組中有更高比例的患者在試驗后接受了KRAS抑制劑治療，這可能"混淆"了OS的結果——也就是說，化療組患者后續(xù)用上了KRAS抑制劑，所以活得更長。

第二，PFS評估的問題。
在盲態(tài)獨立中心審查（BICR）確認之前，部分患者就開始了后續(xù)治療，這可能影響了PFS的解讀。

第三，開放標簽設計的偏倚。
試驗采用開放標簽設計，可能在療效評估中引入了偏倚。而且化療組的停藥率"異常高"。

這些理由聽起來是不是有些熟悉？

沒錯，安進的Lumakras（sotorasib）——第一款獲批的KRAS抑制劑——在結直腸癌的確證性試驗中失敗后，也提出過類似的解釋。

而BMS在去年收購Mirati時，還曾強調Krazati的確證性試驗設計"避免了安進的缺陷"。如今看來，Krazati也沒能逃過同樣的命運。

加速批準何去何從？

Krazati的結直腸癌適應癥，是2024年6月通過加速批準途徑獲批的。當時，憑借I/II期試驗中不錯的緩解率數(shù)據(jù)，Krazati+Erbitux聯(lián)合方案成為了首個獲批用于KRAS突變結直腸癌的KRAS抑制劑組合，搶在了安進Lumakras的前面。

但根據(jù)FDA的加速批準規(guī)則，藥企必須在獲批后開展確證性試驗，驗證臨床獲益，才能將加速批準轉為完全批準。

如今，確證性試驗Krystal-10失敗了，接下來會發(fā)生什么？

BMS表示，正在"與監(jiān)管機構討論數(shù)據(jù)和可能的下一步行動"。

參考先例：安進的Lumakras在結直腸癌適應癥的確證性試驗失敗后，最終選擇了主動撤回該適應癥。Krazati很可能面臨同樣的命運。

當然，也不排除FDA在綜合考慮后，允許藥物繼續(xù)上市——畢竟在末線治療中，患者的選擇非常有限，ORR的改善也有一定臨床價值。但這種可能性相對較小。

肺癌才是主戰(zhàn)場

不過，對于BMS來說，結直腸癌其實只是Krazati的"次要戰(zhàn)場"。

非小細胞肺癌（NSCLC）才是KRAS抑制劑最大的市場。Krazati最初的加速批準，就是用于NSCLC適應癥（2022年底）。目前，BMS正在進行兩項一線NSCLC的關鍵性試驗，這才是決定Krazati商業(yè)前景的關鍵。

2025年全年，Krazati的銷售額為2.05億美元，同比增長62%——這個增長主要來自肺癌適應癥。即使失去結直腸癌適應癥，對整體銷售的影響也相對有限。

而且，BMS在結直腸癌領域還有其他布局：

? 已上市的Opdivo+Yervoy免疫組合（用于不同患者人群）

? 與BioNTech合作的雙特異性抗體pumitamig，正在進行II/III期試驗

但Krystal-10的失敗，依然給KRAS抑制劑領域蒙上了一層陰影。

從Lumakras到Krazati，兩款KRASG12C抑制劑都在結直腸癌的確證性試驗中折戟。這似乎在提醒行業(yè)：KRAS抑制劑在結直腸癌中的作用，可能沒有最初預想的那么大。

結直腸癌的腫瘤微環(huán)境、耐藥機制，可能比肺癌更復雜。單靠抑制KRASG12C，不足以轉化為生存獲益。未來，可能需要聯(lián)合用藥——比如與其他靶向藥、免疫治療聯(lián)用——才能真正突破。

KRAS賽道的下一步

Krazati的這次失利，也讓人不禁思考KRAS賽道的未來。

第一代KRASG12C抑制劑（Lumakras、Krazati）已經(jīng)證明了這個靶點的成藥性，但也暴露了局限性：緩解持續(xù)時間不夠長、容易耐藥、在某些癌種中獲益有限。

而新一代的KRAS抑制劑正在趕來的路上：

? 更高效力、更長半衰期的G12C抑制劑

? G12D等其他突變亞型的抑制劑

? KRAS廣譜抑制劑

? 聯(lián)合用藥方案

KRAS這個"不可成藥"靶點的攻克，注定是一個漫長的過程。第一代藥物打開了大門，但遠不是終點。

對于BMS來說，當務之急是穩(wěn)住NSCLC這個主戰(zhàn)場。如果一線肺癌的試驗能夠成功，Krazati依然有機會成為一款重磅藥物。至于結直腸癌，或許可以放下"單藥取勝"的執(zhí)念，轉而探索聯(lián)合療法的可能性。

畢竟，在腫瘤藥物研發(fā)中，從失敗中學習，從來都是必經(jīng)之路。

參考來源：

https://www.fiercepharma.com/pharma/bristol-lays-out-kras-med-krazatis-stumble-confirmatory-colorectal-cancer-trial

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