渾身都痛？診療風(fēng)濕性多肌痛3大要點(diǎn)，一文總結(jié)！

*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

《柳葉刀》：風(fēng)濕性多肌痛診療進(jìn)展

撰文 |金迪

風(fēng)濕性多肌痛（PMR）是一種炎癥性疾病，臨床特征是頸部、肩部和骨盆帶肌肉疼痛和僵硬，伴有全身癥狀和急性期炎癥指標(biāo)升高。

首先，我們來列舉一下當(dāng)前PMR的診治困境：

1. 由于缺乏特定的診斷試驗(yàn)，診斷需要排除其他具有類似表現(xiàn)的疾病。

2. 大多數(shù)患者應(yīng)用潑尼松12.5 - 25.0mg/d可有效誘導(dǎo)緩解，但當(dāng)逐漸減少劑量時，40%-60%的患者會復(fù)發(fā)，而且出現(xiàn)激素副作用較普遍。

3. 疾病活動性的評估存在困難，老年人群常見合并癥（如骨關(guān)節(jié)炎和肌腱病）可能會參與其中，并且在接受治療期間，炎癥指標(biāo)在疾病發(fā)作期間升高水平較少或可能因其他原因升高。

4. 影像學(xué)在評估疾病活動性方面的作用尚未完全確定。

PMR診治存在種種困難，診斷和分類主要基于臨床依據(jù)，需要仔細(xì)評估。中劑量的糖皮質(zhì)激素仍然是主要的治療方法。雖然PMR本身不是一種危及生命的疾病，一般不會導(dǎo)致不可逆的關(guān)節(jié)或器官損傷，但長期激素治療的副作用卻很常見。

在尋找更有效、更安全治療方法的過程中，有靶向治療藥物已在隨機(jī)對照試驗(yàn)中顯示出療效。《柳葉刀》發(fā)表研討綜述，旨在提供PMR研究進(jìn)展概況。

接下來，本文從病理機(jī)制及診治等方面的進(jìn)展與大家分享精彩內(nèi)容。

一

發(fā)病機(jī)制

PMR發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。PMR與巨細(xì)胞動脈炎具有相似的人口統(tǒng)計學(xué)和外周血象異常，提示兩者針對不同的組織（如滑膜結(jié)構(gòu)、動脈或兩者）可能存在相似的致病機(jī)制。巨細(xì)胞動脈炎的免疫病理研究比PMR要豐富得多，因其通常用于診斷的組織較易獲得（顳動脈活檢）。

因此，巨細(xì)胞動脈炎的發(fā)病機(jī)制研究常用于推測PMR的病理過程。衰老、遺傳以及針對未知觸發(fā)因素的先天和適應(yīng)性免疫機(jī)制可能發(fā)揮作用。攜帶HLA-DRB1.04或HLA-DRB1.01等位基因的人患PMR風(fēng)險會增加。

與巨細(xì)胞動脈炎相同，大多數(shù)活動性PMR患者有顯著的急性期反應(yīng)，循環(huán)單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-6增加，血清IL-6濃度升高。在外周血中還可檢測到Th1和Th17淋巴細(xì)胞增加，B淋巴細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞減少。組織病理方面的研究很少，近期研究顯示Th1和Th17相關(guān)的細(xì)胞因子表達(dá)。

二

臨床表現(xiàn)

PMR發(fā)病通常是急性的，但可能需數(shù)天后才會表現(xiàn)較完整的臨床特征。大多數(shù)PMR患者最常見的癥狀是向肘部放射的雙側(cè)肩部疼痛（70-95%），而頸部和髖部疼痛相對較少（50-70%）。雖然患者可能從一側(cè)肩部或臀部出現(xiàn)癥狀，但絕大多數(shù)情況下，很快會演變?yōu)殡p側(cè)。

檢查時，PMR肩部和髖關(guān)節(jié)的主動和被動活動出現(xiàn)疼痛及活動受限。PMR患者的典型表現(xiàn)是肩部不能主動外展超過90度。早期PMR患者很少會出現(xiàn)肌無力。

然而，病情反復(fù)活動以及長期激素治療可導(dǎo)致肌肉營養(yǎng)和肌力減少。高達(dá)40%的患者會出現(xiàn)低熱、疲勞、厭食和體重減輕等全身性表現(xiàn)。如不合并巨細(xì)胞動脈炎，單純PMR患者很少出現(xiàn)高熱。約50%的PMR患者有遠(yuǎn)端肌肉骨骼表現(xiàn)。少部分患者伴有膝關(guān)節(jié)和腕關(guān)節(jié)腫痛，掌指關(guān)節(jié)受累不常見，關(guān)節(jié)炎常常是不對稱的，不會造成關(guān)節(jié)破壞。

三

輔助檢查

實(shí)驗(yàn)室檢測

實(shí)驗(yàn)室檢測的結(jié)果是非特異性的，ESR和CRP升高，還可出現(xiàn)正細(xì)胞正色素貧血、血小板增多、低白蛋白血癥、纖維蛋白原水平升高等。ESR升高（至少40mm/h）已被納入分類標(biāo)準(zhǔn)。但是，ESR接近正常并不能完全排除診斷，據(jù)報道7-20%的患者ESR并不高。

在未經(jīng)治療的PMR患者中，CRP大都會升高。因此，PMR患者ESR和CRP水平正常較罕見，需要排除其他疾病。抗核抗體、抗CCP抗體和類風(fēng)濕因子通常為陰性。然而，在大約10%的老年患者中類風(fēng)濕因子可呈非特異性陽性，通常為低滴度。

影像學(xué)檢查

在PMR診斷和評估中，各種成像方式如超聲、MRI、FDG-PET為臨床工作提供更多的解剖學(xué)參考。超聲檢查增加了分類標(biāo)準(zhǔn)的特異性，檢測潛在的混淆疾病，如肌腱病變或晶體沉積疾病。雖然PMR沒有特異性病變，但超聲和MRI研究表明32-93%的患者出現(xiàn)輕度雙側(cè)肩峰下或三角肌下滑囊炎。

此外，肩囊炎（69%）、肩袖肌腱炎（72%）和肱二頭肌腱鞘炎（37-60%）是未經(jīng)治療的PMR患者的常見表現(xiàn)（圖2）。PET可顯示肩部、胸鎖關(guān)節(jié)、髖部、坐骨結(jié)節(jié)和髖部攝取FDG。廣泛的滑膜增生或糜爛應(yīng)懷疑類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等其他疾病。

PMR還可出現(xiàn)頸椎和腰椎棘間滑囊炎，約50%的患者可通過超聲、MRI或FDG-PET觀察。研究顯示影像檢查為PMR解剖學(xué)靶點(diǎn)提供了新見解，也會幫助發(fā)現(xiàn)部分PMR患者共存的巨細(xì)胞動脈炎以及鑒別診斷。

四

分類診斷

PMR診斷主要是基于臨床依據(jù)和排除其他可能的疾病。因此，診斷具有不確定性，需要專業(yè)知識來避免過度診斷或診斷不足。

遲發(fā)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、焦磷酸鈣沉積、脊柱關(guān)節(jié)病、遲發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡也可出現(xiàn)PMR的表現(xiàn)。其他疾病如惡性腫瘤、感染、內(nèi)分泌疾病或神經(jīng)退行性疾病偶爾也可能與PMR混淆。

當(dāng)表現(xiàn)為乏力、體質(zhì)差或多器官受累表現(xiàn)比疼痛癥狀更突出時，提示應(yīng)考慮其他疾病。正常或很高水平的炎癥指標(biāo)均不是PMR的典型表現(xiàn)，PMR隨訪期間也可能出現(xiàn)其他疾病的特征，應(yīng)注意及時鑒別。

分類標(biāo)準(zhǔn)旨在包括疾病的最典型特征，將PMR與其他肌肉骨骼疾病區(qū)分。

2012年，EULAR和ACR的PMR分類標(biāo)準(zhǔn)：

50歲及以上，雙側(cè)肩痛，CRP和/或ESR升高的患者，加上以下項(xiàng)目至少4分（無超聲檢查）或至少5分（有超聲檢查）。

• 晨僵時間超過45分鐘（2分）

• 髖部疼痛或活動受限（1分）

• 類風(fēng)濕因子或抗環(huán)瓜氨酸蛋白抗體陰性（2分）

• 無其他關(guān)節(jié)受累（1分）

• 如果行超聲檢查，至少有一側(cè)肩部有三角肌下滑囊炎和/或肱二頭肌腱鞘炎和/或盂肱滑膜炎（后側(cè)或腋窩處），以及至少一側(cè)髖關(guān)節(jié)有滑膜炎和/或轉(zhuǎn)子滑囊炎（1分）

• 如果有超聲檢查， 雙肩均有三角下滑囊炎、肱二頭肌腱鞘炎或轉(zhuǎn)子滑囊炎（1分）

因“對激素治療的反應(yīng)”并不會提高分類標(biāo)準(zhǔn)的敏感性或特異性，所以激素治療沒有包括在最終標(biāo)準(zhǔn)中。EULAR和ACR分類標(biāo)準(zhǔn)中使用肩和髖部肌肉骨骼超聲檢查。EULAR和ACR分類標(biāo)準(zhǔn)敏感性為68%，特異性為78%，超聲檢查后特異性提高至81%，有助于與退行性疾病作鑒別。

五

治療策略

糖皮質(zhì)激素

PMR初始激素劑量為12.5-25.0mg /天。在此推薦范圍內(nèi)，劑量可根據(jù)體重、臨床表現(xiàn)和復(fù)發(fā)高危因素等進(jìn)行調(diào)整。對有其他合并疾病，如糖尿病、高血壓、骨質(zhì)疏松癥和肥胖等存在激素相關(guān)不良反應(yīng)的高危風(fēng)險的情況下，可以選擇降低初始劑量。

一旦達(dá)到緩解，潑尼松在4-8周內(nèi)減量至10mg/天，隨后每4周潑尼松日劑量減少1mg ，維持緩解狀態(tài)下直至停藥。通常激素治療的最小持續(xù)時間為9-12個月，但也有部分患者可以在較短的治療時間內(nèi)維持緩解。

患者需要低劑量激素治療數(shù)年（每天≤5mg）的情況并不少見，有時需終身用藥。激素通常在早晨單劑量給藥，在夜間疼痛嚴(yán)重的情況下，劑量可以分開服用，通常在晚上服用每日劑量的三分之一。另外，激素相關(guān)不良事件的防治不容忽視。

廣譜的免疫抑制劑

在免疫抑制藥物中，甲氨蝶呤研究最為廣泛。2015年EULAR和ACR關(guān)于PMR管理的建議考慮將甲氨蝶呤用于治療復(fù)發(fā)或長期激素治療的高風(fēng)險患者以及具有激素相關(guān)不良事件危險因素的患者。

其他常規(guī)合成免疫抑制劑也曾被研究用于PMR。兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)難治的PMR和巨細(xì)胞動脈炎患者應(yīng)用來氟米特獲益。研究發(fā)現(xiàn)在使用硫唑嘌呤1年后平均潑尼松劑量減少。但是，目前對此類藥物的相關(guān)數(shù)據(jù)較為缺乏，目前不推薦將這些藥物作為患者的一線治療。

靶向治療

近年來研究表明靶向藥物將可能成為PMR的新選擇。但是，若將創(chuàng)新治療策略應(yīng)用于患者時，評估風(fēng)險與收益至關(guān)重要。TNF-α抑制劑是第一批針對PMR的生物制劑，暫無證據(jù)表明其對PMR的有效性。兩項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IL- 6受體拮抗劑托珠單抗治療PMR的作用。

研究表明，與安慰劑相比，托珠單抗聯(lián)合激素對PMR患者有益，使激素減量更快，累積激素劑量減少。使用托珠單抗作為單藥治療并沒有得到現(xiàn)有證據(jù)的明確支持。托珠單抗治療患者的不良事件包括轉(zhuǎn)氨酶升高、細(xì)胞減少、高脂血癥和感染。靶向治療藥物的療效和安全性仍需要進(jìn)行大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步評估。

六

結(jié)語

在PMR的診斷和治療中，仍有許多懸而未決的問題和需求。各種影像學(xué)檢查手段在疾病活動評估中的應(yīng)用需要進(jìn)一步更好的定義和驗(yàn)證。根據(jù)嚴(yán)重程度和不良結(jié)果風(fēng)險來確定疾病分層，以及影像檢查、生物標(biāo)志物所發(fā)揮的作用需要明確。

目前的治療策略并不充分，特別是對于真正難治性或復(fù)發(fā)性PMR患者以及激素相關(guān)不良事件的高風(fēng)險患者。未來仍需要更深入的探索了解PMR的病理機(jī)制，也將更有助于精準(zhǔn)選擇生物標(biāo)志物和靶向治療方案。

參考文獻(xiàn)：

[1] Espígol-Frigolé G, Dejaco C, Mackie SL, Salvarani C, Matteson EL, Cid MC. Polymyalgia rheumatica. Lancet. 2023;402（10411）:1459-1472. doi:10.1016/S0140-6736（23）01310-7

責(zé)任編輯丨蔡璇

*"醫(yī)學(xué)界"力求所發(fā)表內(nèi)容專業(yè)、可靠，但不對內(nèi)容的準(zhǔn)確性做出承諾； 請相關(guān)各方在采用或以此作為決策依據(jù)時另行核查。