《Cell》再證可防護(hù)神經(jīng)損傷！這一抗衰好物，飯菜里就有？

這些年，抗衰補(bǔ)劑神仙打架，抗衰新物質(zhì)層出不窮，但有一個(gè)極具潛力的物質(zhì)，你可能很少注意過，或只在嬰兒配方奶粉的配料表里匆匆瞥見過一眼——它就是核苷酸（NT）。

核苷酸之所以“不起眼”，恰恰因?yàn)樗A(chǔ)、太普遍了。我們身體里的每一條DNA鏈、每一段RNA鏈，都是由無數(shù)個(gè)核苷酸分子"手拉手"連接而成的。細(xì)胞要復(fù)制、基因要修補(bǔ)、身體要供能、免疫系統(tǒng)要打仗……哪哪都有它。

圖注：核苷酸是DNA和RNA的結(jié)構(gòu)單元

就是這么一個(gè)“沉默的背景分子”，近年卻在抗衰賽道頻頻出圈。

去年，北大團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一項(xiàng)重磅的人體臨床研究：六七十歲健康的老年人連續(xù)補(bǔ)充核苷酸19周后，生物學(xué)年齡成功逆轉(zhuǎn)了3.08歲。鮮少與“抗衰”掛鉤的核苷酸，一上來就亮出了扎實(shí)的人體抗衰數(shù)據(jù)[1]。

最近，一項(xiàng)來自頂刊《Cell》的重磅研究，再次展示了補(bǔ)充核苷酸的驚艷潛力，為防護(hù)化療藥物所致的神經(jīng)毒性、減緩大腦衰老、改善老年癡呆提供了一種門檻不高的新解法[2]！

故事得從DNA修復(fù)說起。

每天，我們身體里的細(xì)胞都會(huì)因?yàn)樗幬铩⒆贤饩€、衰老等各種原因遭受成千上萬次的DNA損傷，嚴(yán)重時(shí)DNA鏈可能發(fā)生斷裂。為了保持健康，細(xì)胞需要不斷地去修復(fù)這些損傷。

修復(fù)流程一般是：先把壞的那一段剪掉，然后再用新合成的DNA片段來補(bǔ)上缺口。脫氧核糖核苷三磷酸（dNTPs）是DNA合成、修復(fù)的4種基本原料和底物。

圖注：4種dNTPs（結(jié)合文內(nèi)第一幅圖，DNA鏈中的每個(gè)脫氧核糖核苷酸，其實(shí)就是dNTPs釋放最外側(cè)兩個(gè)高能磷酸基團(tuán)后貢獻(xiàn)出的結(jié)構(gòu)單元）

大多數(shù)增殖細(xì)胞，為保證“dNTPs夠用，且比例均衡”，會(huì)以葡萄糖、氨基酸等小分子為起點(diǎn)，從零開始生產(chǎn)dNTPs（從頭合成途徑）。這一過程幾乎是所有生物合成DNA的前提。

圖注：dNTPs從頭合成大致流程

其中，限速步驟卡在RNR酶（核糖核苷酸還原酶）。它會(huì)脫去核糖核苷二磷酸上的一個(gè)氧原子，將其轉(zhuǎn)化為脫氧核糖核苷二磷酸，然后逐步變成dNTPs。

當(dāng)然，細(xì)胞還能“變廢為寶”（補(bǔ)救合成途徑）——外源補(bǔ)充的脫氧核苷或5'-核苷酸（人體及膳食中的功能性核苷酸全部為5'-構(gòu)型），以及食物、細(xì)胞正常分解產(chǎn)生的脫氧核苷或游離堿基等“半成品”，也能被細(xì)胞加工成dNTPs。

圖注：從頭合成畢竟“高投入、慢產(chǎn)出”，特定時(shí)刻細(xì)胞會(huì)嘗試“變廢為寶”

有了這些知識(shí)，我們?cè)賮砜纯催@篇《Cell》研究。

話說，神經(jīng)元有個(gè)“成也dNTPs，敗也dNTPs”的特殊經(jīng)歷：

它在嘗試通過核苷酸切除修復(fù)（NER，分兩種手段，見下）來移除抗癌藥物造成的DNA損傷時(shí)，面臨著一個(gè)要命的問題：

圖注：鉑類藥物本來是用來主攻分裂細(xì)胞的，發(fā)現(xiàn)也會(huì)創(chuàng)傷神經(jīng)元

神經(jīng)元不像分裂旺盛的細(xì)胞（如癌細(xì)胞），有大量復(fù)制DNA的需求，它們的dNTPs儲(chǔ)備不多、RNR限速酶活性極低、從頭合成能力大約只有分裂細(xì)胞的十分之一不到

維修工作（轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復(fù)）首先將在活躍的基因組區(qū)域開展，這活兒賊費(fèi)材料，三下五除二就把本來就少的dNTPs給用光了。等神經(jīng)元再去修復(fù)（全基因組修復(fù)）不怎么重要的基因組區(qū)域時(shí)，剛把壞的那部分剪掉，伸手一摸，dNTPs用沒了！

圖注：神經(jīng)元中順鉑誘導(dǎo)的DNA修復(fù)約一半集中在活躍轉(zhuǎn)錄區(qū)域

因?yàn)榧糸_的缺口補(bǔ)不上，DNA鏈斷裂的問題越來越嚴(yán)重……最終，好好的修復(fù)工作反而導(dǎo)致了神經(jīng)元的sw和神經(jīng)病理性疼痛。

圖注：神經(jīng)元因dNTPs不夠?qū)е氯蚪M修復(fù)失敗而sw

而當(dāng)研究人員給神經(jīng)元補(bǔ)充脫氧核苷、或在基因?qū)用嬷涮岣遜NTPs產(chǎn)量后，都大大減輕了這種神經(jīng)損傷，表明增益dNTPs池有用。

圖注：外源補(bǔ)充脫氧核苷能挽救神經(jīng)元

那么，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)我們又有啥實(shí)際啟示呢？

No.1

防護(hù)化療藥誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性

高達(dá)85%的患者在接受鉑類化療后會(huì)出現(xiàn)化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變（CIPN），出現(xiàn)手腳麻木、刺痛，嚴(yán)重時(shí)甚至影響日常生活，目前還沒有辦法來克服CIPN。這篇研究則找到了一個(gè)可能的原因——背根節(jié)神經(jīng)元（DRG）修復(fù)DNA時(shí)dNTPs材料不夠了。

小鼠實(shí)驗(yàn)已證實(shí)增加dNTPs庫確實(shí)有用。理論上，外源補(bǔ)充“半成品”脫氧核糖核苷，有望在不干擾化療藥物抗腫瘤的前提下，降低藥物毒性，讓患者完成更多的療程。

圖注：基因手段增益dNTPs庫改善小鼠CIPN

No.2

改善大腦衰老和病變

往大了看，腦細(xì)胞們（神經(jīng)元、神經(jīng)干細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞等）一輩子都在面臨著DNA損傷的積累。老了、不小心遭遇老年癡呆或帕金森時(shí)，DNA損傷被進(jìn)一步放大。dNTPs庫的不足可能加劇大腦衰老和神經(jīng)退行性病變。

外源補(bǔ)充脫氧核苷或5'-核苷酸，有可能通過補(bǔ)足腦內(nèi)不同細(xì)胞的dNTPs庫，以及抗炎、改善代謝等途徑，促進(jìn)大腦健康。

動(dòng)物研究顯示，口服核糖核苷酸，能改善老年癡呆小鼠的病理表現(xiàn)（如減少淀粉樣斑塊沉積[3]）；人體證據(jù)也初步表明：60-75歲的健康老年人補(bǔ)充5'-核苷酸，可顯著改善大腦認(rèn)知功能，降低體內(nèi)氧化應(yīng)激和炎癥水平[4]……

No.3

支持整體抗衰第一線：免疫、腸道

人體約由30萬億個(gè)細(xì)胞構(gòu)成，每個(gè)細(xì)胞核里，有30億個(gè)堿基對(duì)需要維護(hù)。這些堿基對(duì)的復(fù)制和修復(fù)，都離不開dNTPs。

除了神經(jīng)元，免疫、腸上皮細(xì)胞也可能遭遇缺dNTPs的困境。這些細(xì)胞分裂很快，對(duì)dNTPs的需求尤其大——每分裂一次，它們就得把30億個(gè)堿基對(duì)完整復(fù)制一遍。同時(shí)也會(huì)消耗dNTPs來修復(fù)DNA損傷。dNTPs不夠，分裂就會(huì)卡住、出錯(cuò)、細(xì)胞甚至?xí)缆N翹。

圖注：細(xì)胞分裂

對(duì)這類細(xì)胞而言，在快速分裂、感染或處于壓力狀態(tài)下時(shí)，單靠內(nèi)源從頭合成往往是不夠的，外源“投喂”是一個(gè)重要的補(bǔ)給渠道。

外源5'-核苷酸，既能充盈rNTPs（核糖核苷三磷酸）池（支持大量RNA合成、能量代謝、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)），也能經(jīng)RNR酶轉(zhuǎn)化補(bǔ)充dNTPs池（支持大量的DNA復(fù)制和修復(fù)需求）。

在嬰兒配方奶粉里，5'-核苷酸被用來提升免疫力、促進(jìn)腸道黏膜修復(fù)等[5,6]；對(duì)于時(shí)刻處于應(yīng)激狀態(tài)（睡眠不足、工作壓力等）的成年人，同樣顯示它有助于支持快速增殖的細(xì)胞，輔助損傷修復(fù)[7]。

想必大家也注意到了，在說外源補(bǔ)充時(shí)，我們不說“補(bǔ)點(diǎn)dNTPs”。

實(shí)際上，dNTPs并不適合直接口服。

dNTPs帶三個(gè)磷酸基團(tuán)，分子并不穩(wěn)定，口服后還沒到血液就會(huì)被胃酸和酶分解——效率極低、成本高，且完全不可控，吃了等于白吃。

更重要的是，細(xì)胞內(nèi)的dNTPs濃度是嚴(yán)格受控的。dNTPs濃度過高或比例失調(diào)，都可能干擾DNA的正常復(fù)制，甚至誘發(fā)突變。此外，完整的dNTPs也無法直接進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。

市面上所說的“核苷酸補(bǔ)劑”，通常是5'-核苷酸（通常是5'-AMP、5'-GMP等的混合物）或核苷。它們能被細(xì)胞高效攝取，并通過補(bǔ)救合成途徑轉(zhuǎn)化為dNTPs。

其優(yōu)勢(shì)在于：

• 補(bǔ)充“短板”細(xì)胞：腸道、免疫細(xì)胞有活躍的RNR酶，能將多種外源補(bǔ)給包（如5'-核苷酸）還原進(jìn)行利用。而對(duì)神經(jīng)元這些RNR酶活性低的細(xì)胞來說，外源脫氧核苷近乎是其獲得dNTPs的唯一有效途途徑。

• 一步到位：外源脫氧核苷在進(jìn)入細(xì)胞后，只需經(jīng)簡單幾步磷酸化，就能直接生成dNTPs。不僅對(duì)RNR酶活性低的細(xì)胞友好，也有助于直接避開從頭合成中最復(fù)雜、受限最嚴(yán)格的RNR酶“脫氧”步驟；

• 按需轉(zhuǎn)化：外源5'-核苷酸或核苷的優(yōu)勢(shì)并不在于“直接補(bǔ)dNTPs成品”，而在于精準(zhǔn)供給原料、尊重細(xì)胞自主調(diào)控內(nèi)部的dNTPs濃度、安全且靈活；

作為一種營養(yǎng)增強(qiáng)劑，5’-核苷酸已有食品和補(bǔ)充劑的應(yīng)用歷史，研究中補(bǔ)充脫氧核苷也未顯示出促癌或干擾順鉑治療的風(fēng)險(xiǎn)，安全性相對(duì)較高。

回看這項(xiàng)《Cell》研究，它的過人之處在于，發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元這類非分裂細(xì)胞中DNA修復(fù)的代謝瓶頸，揭示了核苷酸“抗氧化”、“增強(qiáng)免疫力”之外的潛力，為癌癥、神經(jīng)退行性疾病、衰老干預(yù)提供了新的解題思路。

當(dāng)然，臨床轉(zhuǎn)化還需要進(jìn)一步去驗(yàn)證很多問題，比如如何入腦（已發(fā)現(xiàn)脫氧胞苷能進(jìn)入腦脊液，再進(jìn)入腦組織參與DNA合成[8]）、劑量、形式、長期安全性等。不過，現(xiàn)有核苷酸補(bǔ)充劑為我們提供了一個(gè)良好的起點(diǎn)，建議在醫(yī)生指導(dǎo)下使用哦。

最后，核苷酸雖不是什么“包治百病”的萬能分子，但幾乎全身的細(xì)胞都離不開它，它不只是搭建DNA、RNA的建材，也是生命保存、傳遞和修復(fù)自身信息的語言。沒有核苷酸，生命的更新與修復(fù)就無從談起。在未來抗衰的道路上，或許我們?cè)撝匦聦徱曔@一微小分子的力量。

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參考文獻(xiàn)