北京
來源：中國科學報
記者：江慶齡
復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院教授舒易來團隊聯合該院教授李華偉、陳兵團隊，系統評估了預存中和抗體下，腺相關病毒（AAV）介導的耳聾基因治療對側耳序貫再給藥安全性與有效性的研究，為先天性耳聾標準化雙側序貫治療體系奠定了研究基礎和臨床證據。相關研究成果近日發表于《自然-醫學》。
圖片來源：攝圖網
先天性聽力損失是最常見的出生缺陷之一，全球約2600萬人受累，約60%的病例由基因突變所致。目前先天性耳聾的治療以助聽器、人工耳蝸為主，雖能部分補償聽力，但無法從根本上糾正遺傳和分子病因，也無法使患者恢復自然聽力。
由OTOF基因突變引起的常染色體隱性遺傳性耳聾9型（DFNB9）是導致先天性重度、極重度至完全耳聾的核心致病亞型之一。
復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院團隊長期深耕耳聾基因治療領域，研發出安全、有效的OTOF基因治療藥物體系。目前已接受治療的患者多為單側給藥，恢復對側耳聽力是該類人群的臨床需求。但AAV首次給藥后，機體免疫系統會識別其衣殼并誘導產生抗AAV中和抗體（NAbs），大幅抑制外源治療基因的轉導效率，顯著削弱二次給藥的治療獲益。
為明確高滴度循環NAbs下對側耳再給藥的可行性，研究團隊在Otof基因敲除小鼠模型中，于首次AAV-hOTOF給藥后第4周，即血清NAbs滴度達峰值時進行對側耳再給藥，系統評估了聽力恢復效果及內耳免疫應答特征。此外，團隊在外周循環NAbs達峰值滴度時實施對側耳再次給藥，持續隨訪26周監測雙耳聽覺腦干反應（ABR）。結果顯示，二次給藥耳聽力閾值恢復水平與單次給藥組無顯著差異，雙側耳蝸Otoferlin蛋白表達豐度相近。
隨后，研究團隊探究了雙耳序貫給藥后的內耳局部免疫狀態。在單側耳注射AAV-hOTOF后四周，血清中存一定數量NAbs時，耳蝸淋巴液中未檢測到NAbs。在對側耳給藥后24小時，雙側耳蝸組織內外周來源免疫細胞浸潤水平極低，Il1b、Tnf等促炎因子也未見顯著升高。
在動物實驗驗證的基礎上，研究團隊納入4例已接受單側AAV-hOTOF治療的DFNB9患兒（年齡2.2至3.4歲）。所有患兒對側耳均接受與首次給藥相同劑量的AAV-hOTOF注射，隨訪時間26至52周。結果顯示，4例患者均未出現劑量限制性毒性和嚴重不良事件。療效方面，首次治療側耳的聽力保持穩定或略有提升。言語、空間和聽覺質量量表-父母版評估顯示，所有患者的聲源定位能力均獲得不同程度改善。
該研究首次證實，即使存在較高滴度的循環NAbs，AAV介導的基因治療再次給藥至對側耳仍可安全、有效地實現聽力恢復，構建了“單側→雙側同期→雙側序貫給藥”的全場景臨床治療體系，為先天性耳聾的雙側序貫基因治療提供了可行的臨床路徑。
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