遼寧
針對 HIV 的廣譜中和抗體（broadly neutralizing antibodies, bNAbs） 被認為是實現(xiàn)持續(xù)疫情控制的預防和治愈策略的關(guān)鍵組成部分。bNAbs 靶向 HIV 包膜（Env）糖蛋白上高度保守的表位（如 V3-聚糖 patch），阻止病毒進入宿主細胞，從而提供保護性免疫。疫苗和治愈研究的一大障礙是缺乏一個遠交系動物模型，能快速、可靠地誘導出具有臨床保護效價的強效 bNAbs。有了這樣的模型，就能剖析 bNAb 誘導和成熟背后的分子通路，從而指導迭代疫苗設計。
強效 bNAbs 僅在少數(shù)慢性感染患者中自然產(chǎn)生，通常需要數(shù)月或數(shù)年時間，讓一個進化后的 Env 變異體與 bNAb 前體 B 細胞結(jié)合，再經(jīng)過復雜的親和力成熟路徑達到廣譜性和效價。盡管人類中 Env-bNAb 共進化的研究為免疫原設計提供了信息，但受限于縱向測序數(shù)據(jù)的匱乏，且由于每個感染病毒株不同，研究結(jié)果可能難以推廣。SHIV（猴-人免疫缺陷病毒）模型 克服了這一局限，因為它能讓多只獼猴感染同一種病毒，從而進行詳細分析；然而，在感染攜帶原始 Env 的 SHIV 的動物中，bNAb 的產(chǎn)生仍然稀少且緩慢。在一項新的研究中，研究人員假設，通過設計一種表位聚焦型 SHIV（SHIV.5MUT），選擇性地暴露 V3-聚糖表位，可以增強 bNAb 誘導的一致性和快速性。
SHIV.5MUT 感染在 22 只獼猴中的 14 只 于感染后第一年內(nèi)快速誘導出強效 V3-聚糖 bNAbs。相比之下，感染親本 SHIV.BG505.N332 株（其 Env 的 V1 區(qū)僅有 4 個氨基酸 差異）的 14 只動物中無一 在相同時間框架內(nèi)產(chǎn)生 bNAbs。他們從 SHIV.5MUT 感染的動物中分離出 12 個 不同的 bNAb 譜系，它們對 130 株病毒 檢測組的中和廣度達到 68%，媲美人類來源的最佳 V3-聚糖 bNAbs。這些 bNAbs 表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)和遺傳多樣性，利用了多種接近角度和免疫球蛋白基因，CDRH3 環(huán)長度從 14 到 25 個氨基酸 不等。縱向 B 細胞受體測序明確推斷出 12 個 bNAb 前體。
與此同時，縱向病毒 Env 測序揭示了一個在多個動物中共有的 兩步誘導機制：首先，初始體液免疫應答靶向 5MUT Env 特異的暴露 V1 區(qū)，并選擇出 V1 環(huán)縮短、糖基化減少的病毒逃逸變異體；這些突變增加了底層 V3-聚糖表位的可及性，從而啟動了多個 V3-聚糖 bNAb 前體 B 細胞的激活。隨后的 Env-bNAb 共進化共同路徑揭示了 10 個關(guān)鍵 Env 突變 和 2 個 V1 環(huán)特征，這些很可能驅(qū)動了親和力成熟和中和廣度的獲得。
綜述所述，這項研究描述了一種在遠交系獼猴中快速、一致地誘導 V3-聚糖 bNAbs 的模型。這些 bNAbs 的免疫遺傳和結(jié)構(gòu)多樣性以及其廣譜性和效價，可作為未來疫苗試驗的基準。Env-bNAb 共進化導致中和廣度的共同路徑可作為下一代免疫原設計的藍圖。
參考文獻：Ashwin N. Skelly et al, Induction of broadly neutralizing HIV antibodies by a two-step mechanism informs vaccine design, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aec6396.
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來源| 生物谷
校稿| Alice編審| Hide / Blue sea
編輯 設計| Leon
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