科學通報 | 試管嬰兒的“發育密碼”: Wnt信號通路決定胚胎命運與子代健康

不孕癥已成為全球范圍內的重大公共衛生問題, 世界衛生組織2023年發布的報告顯示, 全球每6個人中就有1人受不孕不育問題困擾 [1] . 輔助生殖技術(assisted reproductive technology, ART)是治療不孕癥最有效的手段之一, 然而, 長期以來體外受精-胚胎移植( in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET)的單次治療成功率仍低于50% [2] , 且研究顯示體外受精子代低出生體重與代謝紊亂風險升高相關. 這些問題的根源或許隱藏在胚胎發育的關鍵階段——圍植入期, 即胚胎進入子宮開始發育的時期. 這一時期胚胎的正常發育與否不但決定了胚胎能否正常著床, 還會影響胎兒出生后的體重, 甚至成年后的代謝健康 [3] . 由于圍植入期胚胎在母體子宮內難以直接觀察, 這極大地限制了人們對IVF胚胎圍植入期發育調控機制的理解. 那么, 在此階段, 是哪些信號通路及表觀調控事件影響了IVF胚胎植入和子代健康呢?

為了解開這一謎團, 研究人員構建了圍植入期胚胎體外三維培養系統, 成功模擬了小鼠胚胎圍植入期發育過程, 實現了該階段胚胎發育的可視化. 研究發現, IVF胚胎在受精后第5天(E5.0)出現發育阻滯, 表現為將來發育成胎兒主體的“上胚層(epiblast, EPI)”細胞數量明顯減少, 極性分布紊亂, 且其多能性狀態轉變(na?ve-primed)發生異常 [4] . 通過對比正常體內受精胚胎和IVF胚胎的基因表達及表觀遺傳特征, 研究者們意外地發現: Wnt(wingless-related integration site)信號的異常激活可能是阻礙胚胎著床的“元兇”! Wnt信號廣泛參與細胞命運決定、子宮容受性調節及代謝調控等多個重要生物學過程 [ 5 , 6 ] , 有研究表明, 在牛、豬、靈長類動物和人類的囊胚中均觀察到Wnt信號的動態調控 [ 7 , 8 ] , 表明Wnt信號通路對胚胎植入和譜系分化至關重要.

進一步的研究發現IVF胚胎中Wnt信號的異常激活會引發兩個關鍵問題: 其一, 導致關鍵發育基因的二價表觀修飾紊亂. 二價修飾是指發育關鍵基因的啟動子區域同時存在激活型組蛋白修飾H3K4me3與抑制型組蛋白修飾H3K27me3的特殊染色質狀態. 該狀態使基因處于“待命”狀態, 既防止其過早激活, 又使其具備快速響應發育信號的能力, 從而保障基因在時空順序上的精準調控 [ 9 , 10 ] . 而IVF圍植入期胚胎失控的Wnt信號打亂了這個平衡, 就像有人同時踩了“油門”和“剎車”, 基因要么啟動太早, 要么遲遲不工作, 導致胚胎沒法正常發育. 其二, Wnt信號的異常激活抑制了關鍵基因 Otx2 (orthodenticle homeobox 2) 的表達. Otx2 在多能性轉變過程中不可或缺, 其表達足以幫助胚胎退出na?ve狀態并啟動primed譜系分化, 推動三胚層分化和胚胎植入后發育 [11] . 然而, IVF胚胎中 Otx2 表達顯著下調, 伴隨primed譜系特異性分化相關基因表達降低, 削弱了胚胎的著床和后續發育潛能. 進一步追溯機制發現, 早期胚胎分泌的重要的Wnt通路拮抗因子, DKK1(Dickkopf Wnt signaling pathway inhibitor 1) 的表達在IVF胚胎植入前階段即受抑制, 胚胎體外操作導致的H3K27ac的異常擦除可能是其表達下調的重要原因.

那么, 干預Wnt信號能否改善IVF胚胎發育? 研究人員在培養液中添加Wnt通路小分子抑制劑IWP2(inhibitor of Wnt production-2)或DKK1蛋白處理IVF囊胚, 結果令人振奮: 該處理可顯著促進IVF胚胎圍植入期的譜系發育、上胚層形態學發生、表觀狀態及多能性狀態的轉變. 更重要的是, Wnt通路抑制劑處理顯著提高了胚胎的著床能力以及宮內發育水平, 提高了IVF子代的出生體重. 更驚喜的是, 這些小鼠長大以后, 即便吃高脂食物也不容易發胖, 血糖也更穩定, 相當于給成年后的代謝健康上了“保險”( 圖1 ). 更關鍵的是, 這個機制在人類胚胎上同樣管用. 研究團隊在人類胚胎上重復了這個實驗, 發現短暫抑制Wnt信號后, 胚胎的發育潛力明顯提升(該研究已獲得上海市第一婦嬰保健院倫理委員會批準(批準編號: KS22299), 并嚴格按照倫理委員會的要求進行; 實驗使用的卵裂期胚胎來源于接受輔助生殖治療的患者家庭, 其在健康嬰兒出生后自愿將剩余胚胎捐贈用于科研; 捐贈者在簽署同意書前已獲知研究項目的全面信息并接受專項咨詢). 這意味著, 未來試管嬰兒技術可能只要加一步“信號調控”, 就能同時解決成功率和健康風險兩大難題.

圖 1

Wnt信號通路介導的體外受精胚胎發育和子代代謝的機制研究. 持續異常激活的Wnt信號通路影響IVF囊胚從原始態向始發態多能性轉變并抑制關鍵因子 Otx2 的表達, 損害胚胎植入潛能, 進而導致胚胎植入失敗、宮內生長受限、子代低出生體重和成年期代謝異常; 而精準抑制Wnt信號可增強IVF胚胎植入潛能并改善子代出生體重和代謝功能

本研究首次揭示, 動態調控圍植入期Wnt信號通路可促進胚胎譜系發育和多能性狀態的轉變, 增強胚胎植入潛能, 進而改善IVF胚胎植入后宮內發育和出生后表型. 該發現為臨床提高IVF成功率和改善IVF妊娠結局、降低成人代謝性疾病風險提供了重要的干預靶點.

參考文獻

[1] Harris E. Infertility affects 1 in 6 people globally . JAMA , 2023 , 329: 1443

[2] de Mouzon J, Chambers G M, Zegers-Hochschild F, et al. International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technologies world report: assisted reproductive technology 2012 . Hum Reprod , 2020 , 35: 1900 -1913

[3] Wang H, Dey S K. Roadmap to embryo implantation: clues from mouse models . Nat Rev Genet , 2006 , 7: 185 -199

[4] Jia Y, Liu Y, Li Y, et al. Persistent Wnt signaling affects IVF embryo implantation and offspring metabolism . Sci Bull , 2025 , 70: 2297 -2311

[5] Fan R, Kim Y S, Wu J, et al. Wnt/Beta-catenin/Esrrb signalling controls the tissue-scale reorganization and maintenance of the pluripotent lineage during murine embryonic diapause . Nat Commun , 2020 , 11: 5499

[6] Sperber H, Mathieu J, Wang Y, et al. The metabolome regulates the epigenetic landscape during naive-to-primed human embryonic stem cell transition . Nat Cell Biol , 2015 , 17: 1523 -1535

[7] ten Berge D, Kurek D, Blauwkamp T, et al. Embryonic stem cells require Wnt proteins to prevent differentiation to epiblast stem cells . Nat Cell Biol , 2011 , 13: 1070 -1075

[8] Linneberg-Agerholm M, Wong Y F, Romero Herrera J A, et al. Na?ve human pluripotent stem cells respond to Wnt, Nodal and LIF signalling to produce expandable na?ve extra-embryonic endoderm . Development , 2019 , 146: dev180620

[9] Liu X, Wang C, Liu W, et al. Distinct features of H3K4me3 and H3K27me3 chromatin domains in pre-implantation embryos . Nature , 2016 , 537: 558 -562

[10] Xiang Y, Zhang Y, Xu Q, et al. Epigenomic analysis of gastrulation identifies a unique chromatin state for primed pluripotency . Nat Genet , 2020 , 52: 95 -105

[11] Buecker C, Srinivasan R, Wu Z, et al. Reorganization of enhancer patterns in transition from naive to primed pluripotency . Cell Stem Cell , 2014 , 14: 838 -853

《科學通報》是中國科學院主管、中國科學院和國家自然科學基金委員會共同主辦的綜合性中文學術期刊，致力于快速報道自然科學各學科基礎理論和應用研究的最新研究動態、消息、進展, 點評研究動態和學科發展趨勢。

• 旬刊，每10天出版1期；

• 欄目：進展、評述、快訊、論文、觀點、科技前沿、科學訪談、亮點述評、悅讀科學等；

• 中國科學院文獻情報中心分區表綜合性大類1區TOP期刊；

• 中國科技期刊卓越行動計劃領軍期刊；

• 《中國科技論文與引文數據庫》和《中國科學引文數據庫》的源期刊，同時被EI、ESCI和Scopus等收錄；

• 期刊官網：http://csb.scichina.com.

轉載、投稿請留言

| 關注科學通報 | 了解科學前沿