精神科藥物研發：新機制不斷涌現

對精神科醫生來說，這是一個令人振奮的時代。一大批具有全新作用機制的藥物正在穩步推進，研發管線熱鬧非凡。當然，新藥研發從來都不容易——從基礎研究到臨床試驗，再到FDA審批，每一步都充滿挑戰。下面我們就來看看幾個最有希望的新方向。

癡呆患者的激越：終于有了第二個選擇

癡呆患者最常見的兩個行為問題是激越和精神癥狀。在過去，我們只能用各種超說明書藥物來嘗試緩解，效果和安全性都不理想。直到2023年，布瑞哌唑才成為首個獲批治療阿爾茨海默病相關激越的藥物。

最近，第二個選擇來了——AXS-05（主要成分是右美沙芬）。

右美沙芬這個藥本身不新（常用于止咳），但它有多種作用機制：拮抗NMDA谷氨酸受體、激動σ-1受體、抑制5-羥色胺回收。在一項關鍵研究中，用藥5周后激越評分比安慰劑多降低了近4分，效果明確。2026年4月30日，FDA正式批準AXS-05用于阿爾茨海默病相關的激越。對臨床醫生和照護者來說，多一個選擇就是多一份希望。

ADHD：一種“三重回收阻斷劑”即將登場

目前治療ADHD的藥物主要有三類：興奮劑（哌甲酯、苯丙胺）、α2受體激動劑（可樂定、胍法辛）以及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（阿托莫西汀、維洛沙嗪）。

一個新的候選藥物centanafadine即將加入戰局，它的PDUFA日期是2026年7月24日。

這個藥的特點是同時阻斷去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺的再攝取，所以被稱為“三重單胺再攝取抑制劑”。它在兒童、青少年和成人中分別做了3期試驗，全部顯示能顯著改善ADHD癥狀。不同作用機制的新藥越多，我們就能更好地為每個孩子量身定制治療方案。

抑郁癥：κ-阿片受體拮抗劑前景不明

科學家們一直在嘗試通過拮抗κ-阿片受體來治療抑郁癥，尤其是改善快感缺失。兩個代表性藥物是navacaprant和aticaprant。

可惜的是，navacaprant的第一個3期研究失敗了，還有兩個3期研究在進行中；aticaprant的3期研究也未能證明足夠療效，強生公司已經放棄了該藥用于抑郁癥的開發。看來單純阻斷κ-阿片受體可能還不夠，或許需要更復雜的調節策略。

抑郁癥：讓AMPA受體更敏感的新藥

Osavampator是一種新型的AMPA谷氨酸受體正向調節劑。簡單說，它能讓大腦中的AMPA受體對谷氨酸更敏感，從而激活一系列信號通路，最終促進腦源性神經營養因子和mTOR的產生，幫助大腦修復突觸、改善抑郁。

在2期研究中，1mg劑量的osavampator比3mg效果更好，而且耐受性良好，沒有明顯的不良事件。3期研究正在進行中。如果成功，它可能成為一種不引起鎮靜、解離或依賴風險的快速起效抗抑郁藥。

難治性抑郁癥：致幻劑越來越近

裸蓋菇素（psilocybin）的研究熱度驚人，ClinicalTrials.gov上注冊的臨床試驗就有278項。

最接近上市的是合成裸蓋菇素COMP360，用于難治性抑郁癥，已獲得突破性療法認定。最近第二項3期試驗取得陽性結果，癥狀嚴重程度顯著降低，效果明確。不出意外的話，新藥申請很快就會提交。最大的爭議在于：是單獨給藥，還是必須配合心理治療？FDA最終會怎么判，我們拭目以待。

睡眠與抑郁：食欲素系統的兩面

食欲素系統控制覺醒和警覺。阻斷食欲素受體的藥物（如suvorexant）可以治療失眠；而激動食欲素受體的藥物則用于治療發作性睡病（白天過度嗜睡）。有意思的是，食欲素受體拮抗劑如seltorexant在研究中顯示出了一定的抗抑郁效果，尤其是在合并失眠的難治性抑郁癥中——盡管它沒有達到主要研究終點。

兩種新的食欲素2受體激動劑（oveporexton和alixorexton）已獲得FDA突破性療法認定，用于治療1型發作性睡病，能夠顯著改善白天清醒度和減少猝倒。未來可能還會有更多適應癥。

精神分裂癥：毒蕈堿受體激動劑成熱點

自從KarXT（Cobenfy）在2024年9月獲批后，針對毒蕈堿型M1和M4受體的激動劑就成了研發熱點。

KarXT還在探索其他適應癥：阿爾茨海默病的精神癥狀和激越、雙相躁狂、兒童自閉癥的易激惹等，都處于3期階段。其他候選藥物如NBI-1117570、ML-007C-MA、emraclidine等也分布在2期和3期。

目前尚不清楚的是：到底需要同時激動M1和M4，還是只激動M4就足夠？這關系到療效和副作用的平衡。

表1. 在研的毒蕈堿型膽堿能藥物

M1/M4

化合物名稱

作用機制

適應癥

階段

M1/M4

KarXT

毒蕈堿受體激動劑 + 外周限制性毒蕈堿型乙酰膽堿受體拮抗劑

阿爾茨海默病（精神病性癥狀、認知、激越）

雙相 I 型躁狂及輔助治療

兒童自閉癥相關易激惹

3期（進行中）

M1/M4

NBI-1117570

毒蕈堿受體激動劑

精神分裂癥

2期

M1/M4

ML-007C-MA

毒蕈堿受體激動劑 + 外周限制性毒蕈堿型乙酰膽堿受體拮抗劑

精神分裂癥和阿爾茨海默病

2期

M4

Emraclidine

正向別構調節劑

精神分裂癥（輔助治療）

2期

M4

NBI-1117568

正構激動劑

精神分裂癥

3期

M4

NMRA-266

正構激動劑

精神分裂癥

1期（暫停）

其他在研藥物一覽

除了上面提到的重點，還有多個藥物處于2期或3期（見表2）。例如：氨磺必利用于雙相抑郁；米諾環素作為抗炎增效劑輔助治療精神分裂癥和抑郁癥；普拉克索輔助治療單相和雙相抑郁；烏洛他隆（TAAR1激動劑）用于精神分裂癥和廣泛性焦慮等。

表2. 處于2期或3期臨床試驗的其他藥物

藥物

作用機制

氨磺必利 / 乙磺必利

多巴胺 D2/D3 受體拮抗劑

5-HT? 受體拮抗劑

雙相抑郁

阿莫西汀

SNRI（5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑）

重度抑郁癥

阿莫達非尼

促覺醒劑

雙相抑郁的輔助治療

布瑞哌拉沙嗪

5-HT?A/?A 受體部分激動劑

D2/D4 受體部分激動劑

5-HT?B/? 受體拮抗劑

精神分裂癥

米諾環素

四環素類抗生素

抗炎增效作用

精神分裂癥的輔助治療

單相及雙相抑郁的輔助治療

普拉克索

多巴胺 D3/D2 受體激動劑

單相及雙相抑郁的輔助治療

索利氨酯

多巴胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑

重度抑郁癥

烏洛他隆

TAAR1 激動劑

5-HT?A 受體激動劑

精神分裂癥；廣泛性焦慮障礙；重度抑郁癥的輔助治療

表3. 藥物狀態更新（截至2026年4月4日）

藥物

狀態

Centanafadine

PDUFA 日期：2026年7月24日

ADHD（兒童及成人）

Emacolidine

兩項精神分裂癥單藥治療的2期研究均失敗

正在研究其他可能的適應癥

Esmethadone

已完成3期試驗，結果混合/陰性

后續開發不確定

Evenamide

3期試驗進行中

難治性精神分裂癥的輔助治療

Iclepertin

3項3期試驗失敗后，于2025年1月終止開發

精神分裂癥認知障礙

KarXT（Cobenfy）

2024年9月26日獲FDA批準

臨床實踐中已積極使用

MDMA輔助治療PTSD

2024年8月9日被FDA拒絕批準

處于“重新提交前階段”

Navacaprant

一項3期試驗失敗；另兩項3期試驗進行中

阿片受體拮抗劑

Psilocybin（裸蓋菇素）

3期試驗進行中

仍為I類管制物質

Roluperidone

2026年啟動新的3期試驗

精神分裂癥的陰性癥狀

結語

精神科藥物研發的戰鼓持續擂響。新型作用機制不斷涌現，現有藥物也在開發新劑型（如長效注射奧氮平）。雖然從實驗室到藥房的路充滿失敗和不確定性，但每一次突破都可能為患者帶來全新的治療希望。

作為臨床醫生，我們既要保持熱情，也要理性看待——畢竟，兩年前回顧的10種新藥中，最終只有KarXT成功上市。這一次，又有哪些能真正走進我們的診室？時間會給出答案。

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