只占細(xì)胞體積的萬(wàn)分之一，卻能導(dǎo)致嚴(yán)重疾病！《細(xì)胞》子刊研究揭秘關(guān)鍵原因

大腦的發(fā)育是一個(gè)極其精密的過(guò)程。在胚胎時(shí)期，放射狀膠質(zhì)細(xì)胞（RG）扮演著“神經(jīng)干細(xì)胞”的關(guān)鍵角色。它們不僅分裂產(chǎn)生新的神經(jīng)干細(xì)胞，還能分化產(chǎn)生大腦中絕大部分的神經(jīng)元。這些細(xì)胞頂端伸出一根細(xì)小的突起，伸入充滿(mǎn)腦脊液的腦室腔中，這根突起被稱(chēng)為初級(jí)纖毛。

雖然體積微小，但初級(jí)纖毛是細(xì)胞接收外界信號(hào)的“天線(xiàn)”，對(duì)于調(diào)控 RG 細(xì)胞的增殖和分化至關(guān)重要。如果這根初級(jí)纖毛出現(xiàn)問(wèn)題，會(huì)導(dǎo)致小頭畸形、腦結(jié)構(gòu)異常等被稱(chēng)為“纖毛病”的嚴(yán)重發(fā)育疾病。

盡管初級(jí)纖毛如此重要，但由于它只占細(xì)胞總體積的萬(wàn)分之一，且結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)變化，傳統(tǒng)方法很難精確地分析其內(nèi)部的蛋白質(zhì)組成。近日，發(fā)表在Cell Reports上的一項(xiàng)研究首次系統(tǒng)地描繪了胚胎大腦中 RG 細(xì)胞初級(jí)纖毛的蛋白表達(dá)狀態(tài)，揭示了令人意想不到的新機(jī)制。

研究中，作者構(gòu)建了一種特殊的小鼠模型，它們RG細(xì)胞的纖毛內(nèi)特異性地表達(dá)一種生物素連接酶 TurboID。這種酶能將添加在培養(yǎng)液里的生物素共價(jià)連接到附近的蛋白上。隨后，他們利用能夠強(qiáng)力結(jié)合生物素的磁珠，將這些“被標(biāo)記”的蛋白富集出來(lái)，并通過(guò)高精度質(zhì)譜儀進(jìn)行鑒定。

借助這一方式，研究團(tuán)隊(duì)鑒定了200多種的纖毛候選蛋白。出乎意料的是，其中有高達(dá)26%的蛋白屬于核糖體組分或翻譯因子。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，纖毛所需的蛋白質(zhì)都是在細(xì)胞體合成后，通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)輸送進(jìn)去的。但新研究打破了該認(rèn)知，初級(jí)纖毛可能具備局部合成蛋白質(zhì)的能力，或能讓纖毛更快速、獨(dú)立地響應(yīng)外界信號(hào)變化，而不必完全依賴(lài)遠(yuǎn)在細(xì)胞體的補(bǔ)給。

▲研究示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

此外，研究數(shù)據(jù)還為神經(jīng)發(fā)育疾病的病因提供了重要線(xiàn)索。研究團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)分析了兩個(gè)與疾病相關(guān)蛋白MARCKS與CKAP2L。其中，MARCKS的缺失會(huì)導(dǎo)致RG細(xì)胞長(zhǎng)出纖毛的能力大幅下降，即使長(zhǎng)出來(lái)，纖毛也比正常的更短。而小鼠會(huì)因此出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)管閉合不全和腦結(jié)構(gòu)異常。

對(duì)CKAP2L來(lái)說(shuō)，過(guò)去已經(jīng)知道它的突變會(huì)導(dǎo)致一種罕見(jiàn)的遺傳病——Filippi 綜合征，具體表現(xiàn)為小頭畸形、智力障礙等。而新研究則首次表明它可以在RG細(xì)胞纖毛中進(jìn)行表達(dá)。當(dāng)纖毛中缺乏CKAP2L時(shí)，Hedgehog 信號(hào)通路的活性顯著下降，該通路對(duì)神經(jīng)前體細(xì)胞增殖至關(guān)重要。因此小鼠會(huì)表現(xiàn)出大腦皮層的神經(jīng)前體細(xì)胞減少，神經(jīng)元數(shù)量也相應(yīng)變少，導(dǎo)致大腦尺寸縮小。

除此之外，研究還發(fā)現(xiàn)大腦中不同腦區(qū)的纖毛也各不相同，有40多種蛋白在存在著區(qū)域性表達(dá)差異，這提示纖毛具有專(zhuān)門(mén)化的功能，而非在大腦所有部位保持相同的作用。

研究者指出，了解纖毛中含有哪些蛋白以及它們的功能，有助于將特定突變與疾病發(fā)生過(guò)程聯(lián)系起來(lái)。未來(lái)的研究可以在此基礎(chǔ)上，深入探索更多纖毛內(nèi)部蛋白的功能，為理解、治療由纖毛功能障礙引起的相關(guān)疾病提供理論基礎(chǔ)。

參考資料：

[1] Xiaoliang Liu et al, Proximity labeling proteomics maps radial glial ciliary proteins across the developing telencephalon, Cell Reports (2026). DOI: 10.1016/j.celrep.2026.117355

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