精神分裂癥的治療新機制——突觸再生

精神分裂癥的治療，長久以來聚焦于“阻斷”——阻斷多巴胺受體、阻斷某些腦區的異常信號。如今，一種全新思路正在浮現：不堵不攔，而是讓神經元重新長出失去的連接。

這種被稱為“突觸再生”的治療策略，代表藥物正是SpinoGenix公司開發的tazbentetol（原名SPG302）。

突觸再生：超越傳統

數十年來，抗精神病藥物的核心機制始終圍繞神經遞質受體展開。從第一代抗精神病藥（D2受體拮抗劑）到第二代非典型抗精神病藥（5-HT2A/D2雙重拮抗劑），再到近年來獲批的毒蕈堿受體激動劑Cobenfy，所有這些藥物都遵循同一個邏輯——阻斷腦內特定區域的某種信號，來壓制陽性癥狀。

然而，越來越扎實的證據表明，精神分裂癥的病理本質或許不只是“信號失衡”，而是結構性損傷。尸檢研究發現，精神分裂癥患者的額葉皮層等腦區存在明顯的突觸密度下降和樹突棘丟失。樹突棘是神經元上接收興奮性信號的微小突起，被稱為“突觸信息傳遞的前沿陣地”。在精神分裂癥患者腦中，這些“陣地”的數量明顯減少，導致神經環路整合信息的能力受損。有學者甚至直言：“精神分裂癥本質上是一種再生障礙。”

Tazbentetol走的是一條完全不同的路。它不是去關閉某個閥門，而是直接作用于神經元的結構骨架——F-肌動蛋白細胞骨架。具體而言，該藥以fascin蛋白為靶點，通過調節肌動蛋白的動態組裝，促進樹突棘的新生。動物模型研究顯示，這一效應可持續數周，且具有持久性。

2期試驗中期分析：多維度改善信號

2026年3月，在意大利佛羅倫薩舉行的精神分裂癥國際研究學會（SIRS）年會上，SpinoGenix公布了tazbentetol治療精神分裂癥的2期隨機雙盲安慰劑對照試驗的中期分析結果。

這項名為NCT06442462的研究共入組32名確診精神分裂癥成人患者，隨機接受每日口服300mg tazbentetol或安慰劑治療6周。試驗要求入組患者穩定服用單一抗精神病藥物至少4周，以評估tazbentetol作為聯合治療的價值。中期分析納入了16名受試者的數據（治療組8人，安慰劑組8人）。

• 總體癥狀改善（PANSS總分）：治療組PANSS總分從基線平均下降11.1分，安慰組下降5.5分，兩組相差5.6分，且在治療后第71天（停藥后約4周）仍維持這一差異——提示效應具有持久性。

• 陽性癥狀：治療組PANSS陽性癥狀亞量表下降2.5分，安慰組下降1.25分，差異1.25分。

• 陰性癥狀：治療組PANSS陰性癥狀亞量表下降1.8分，安慰組下降1.0分，差異0.8分。

• 安全性：Tazbentetol顯示出良好的安全性和耐受性，未報告嚴重不良事件。常見不良反應性質輕微，包括頭痛、嗜睡、失眠、惡心和疲勞。

• 生物標志物：腦電圖數據進一步支持了藥物的腦內效應。與安慰組相比，治療組在枕區γ頻段功率異常（p=0.011）和顳區γ頻段功率異常（p=0.008）均有顯著改善，枕區α頻段在閉眼條件下也表現出顯著改善（p=0.002）。基于腦電圖的生物標志物候選方案已提交至美國FDA。

為什么突觸再生如此重要？

精神分裂癥有三個癥狀維度：陽性癥狀（幻覺、妄想）、陰性癥狀（情感淡漠、社交退縮、快感缺失）和認知癥狀（注意力、記憶和執行功能損害）。

傳統抗精神病藥主要作用于陽性癥狀，對陰性和認知癥狀幾乎束手無策。以氯氮平為例，它是目前唯一被證明對難治性精神分裂癥有效的藥物，但仍無法系統改善認知功能。新獲批的毒蕈堿受體激動劑Cobenfy在控制精神病性癥狀的同時，對認知和陰性癥狀有一定獲益，但本質上仍沿襲“阻斷”的邏輯。

Tazbentetol的邏輯截然不同。精神分裂癥的遺傳和病理研究已發現多種致病因素，但它們最終可能匯聚于一個共同的結局通路——谷氨酸能突觸的丟失。前額葉皮層谷氨酸能突觸的丟失不僅與陽性癥狀相關，更可能同時牽動陰性和認知功能——這正是傳統藥物難以覆蓋的“治療盲區”。

既然額葉皮層及其他關鍵腦區的谷氨酸能突觸丟失很可能是精神分裂癥病理生理的核心樞紐，這就意味著SPG302（tazbentetol）有望同時改善陽性、陰性和認知三大癥狀維度。

三類適應證并行推進

Tazbentetol不僅針對精神分裂癥。這款每日口服一次的小分子藥物同時在美國、加拿大和中國開展或完成了針對肌萎縮側索硬化（ALS）和阿爾茨海默病（AD）的2期臨床試驗，且在這兩個適應證中均已獲得FDA孤兒藥資格認定。

1. 阿爾茨海默病（AD）：2a期研究（NCT06427668）入組24例輕中度AD患者，分為安慰劑對照階段和24周開放標簽擴展階段。初步結果顯示，治療僅4周后，標準化簡易精神狀態檢查量表評分即較安慰劑提高了超過2.5分，提示在認知功能維度上具有快速且持續的改善效應。

2. 肌萎縮側索硬化（ALS）：2a期研究顯示，82%的患者在治療后疾病進展速度穩定或改善。基于這些積極結果，該療法已進入2b/3期注冊性試驗階段。

3. 精神分裂癥：正在進行的2期研究預計于2026年公布完整數據集。

Tazbentetol的獨特價值在于，它首次在精神疾病治療中引入了“修復”而非“阻斷”的理念。如果后續試驗成功，它將是首個針對精神分裂癥三個癥狀維度的突觸再生療法，有潛力改寫精神科的治療范式。

參考文獻

1. Walters J. Tazbentetol for schizophrenia shows symptom improvement in phase 2 trial. Psychiatric Times. March 26, 2026.

2. Study of SPG302 in adults with schizophrenia. ClinicalTrials.gov. February 6, 2026. Accessed April 24, 2026.