與阿爾茨海默病有關(guān)？《自然》子刊：它可能讓大腦“垃圾”無(wú)法正常排出

我們的大腦每天都會(huì)產(chǎn)生大量代謝廢物，其中包括與阿爾茨海默病密切相關(guān)的β-淀粉樣蛋白。那么，大腦是如何清除這些廢物的呢？答案在于一個(gè)被稱為“類淋巴系統(tǒng)”的精細(xì)排污網(wǎng)絡(luò)。

早在2012年，來(lái)自羅徹斯特大學(xué)的Maiken Nedergaard教授團(tuán)隊(duì)就描述過(guò)這種特殊的大腦類淋巴系統(tǒng)，她發(fā)現(xiàn)攜帶著示蹤劑的液體會(huì)以一種“噴射”的形式穿過(guò)大腦組織。隨著腦脊液穿過(guò)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞協(xié)助構(gòu)建的通道，大腦中的β-淀粉樣蛋白會(huì)隨之清除。

圖片來(lái)源：123RF

此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞在清除廢物過(guò)程中發(fā)揮著核心作用。這些細(xì)胞通過(guò)水通道蛋白4（AQP4）來(lái)調(diào)節(jié)腦脊液的流動(dòng)，從而促進(jìn)腦組織中廢物的排出。然而，在阿爾茨海默病患者的大腦中，類淋巴系統(tǒng)的功能往往會(huì)出現(xiàn)功能障礙。《自然-神經(jīng)科學(xué)》一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，這一問(wèn)題可能正與星形膠質(zhì)細(xì)胞的活動(dòng)異常有關(guān)。

研究團(tuán)隊(duì)首先構(gòu)建了一批阿爾茨海默病模型小鼠。分析顯示，小鼠位于內(nèi)側(cè)前額葉皮層的星形膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)了異常的鈣離子活動(dòng)。細(xì)胞的鈣信號(hào)頻率顯著升高，表現(xiàn)為“過(guò)度活躍”狀態(tài)。更關(guān)鍵的是，這種異常活動(dòng)與小鼠的認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。

但星形膠質(zhì)細(xì)胞里的鈣離子信號(hào)異常，會(huì)怎樣影響類淋巴系統(tǒng)的功能呢？研究團(tuán)隊(duì)利用多項(xiàng)技術(shù)，逐步揭開(kāi)了這個(gè)致病性的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

首先，過(guò)度累積的β-淀粉樣蛋白寡聚體會(huì)作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平持續(xù)升高。

這種持續(xù)的鈣信號(hào)，會(huì)驅(qū)動(dòng)下游的膽固醇合成通路。由于阿爾茨海默病小鼠的β-淀粉樣蛋白累積數(shù)量多，它能不斷刺激上調(diào)膽固醇合成，最終導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)膽固醇大量堆積。

這些堆積的膽固醇又會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致AQP4蛋白錯(cuò)誤定位，尤其是促進(jìn)它們發(fā)生內(nèi)吞作用。這使得AQP4一直被錯(cuò)誤轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體中降解。

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正如前文所說(shuō)，AQP4是維持類淋巴系統(tǒng)正常工作的關(guān)鍵分子，其被破壞和降解后，腦脊液入流和間質(zhì)廢物清除效率顯著下降。最終的結(jié)果便是整個(gè)類淋巴系統(tǒng)的“排污”功能受損。一條由星形膠質(zhì)細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)也清晰地展示了出來(lái)。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究人員在阿爾茨海默病模型小鼠中嘗試了多種干預(yù)策略，例如通過(guò)抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞中的鈣信號(hào)；使用他汀類降脂藥物抑制膽固醇合成；破壞膽固醇合成的關(guān)鍵酶。

這些方式均能顯著恢復(fù)APQ4的活性、改善類淋巴系統(tǒng)的功能并減輕β-淀粉樣蛋白的沉積。小鼠的認(rèn)知行為表現(xiàn)也會(huì)因這些干預(yù)措施得到提升。

這項(xiàng)研究不僅首次將星形膠質(zhì)細(xì)胞的鈣信號(hào)、膽固醇代謝與類淋巴功能聯(lián)系了起來(lái)，還揭示了阿爾茨海默病中潛在的可干預(yù)治療靶點(diǎn)。研究人員提示，以往他汀類藥物在阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)中的結(jié)果并不一致，而新研究提供的證據(jù)提示，干預(yù)的時(shí)機(jī)可能是關(guān)鍵。在疾病的極早期階段恢復(fù)大腦的膽固醇代謝穩(wěn)態(tài)和廢物清除功能，或許比在已出現(xiàn)明顯神經(jīng)退行性變時(shí)再用藥更為有效。

參考資料：

[1] Zhang, Z., Li, S., Xu, L. et al. Amyloid-β-driven glymphatic dysfunction in Alzheimer’s disease model mice is driven by Ca2+-mediated increases in astrocytic cholesterol. Nat Neurosci (2026). https://doi.org/10.1038/s41593-026-02261-9

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