中藥單體1區if14+: 南中醫以多模式AI驅動揭示去氫木香內酯靶向IQGAP1抑制腎纖維化

【寫在前面】：本期推薦的是由南京中醫藥大學藥學院中藥功能物質江蘇省重點實驗室、南京中醫藥大學人工智能與信息技術學院、中國中醫藥聯合研究生院等研究團隊合作近期發表于Advanced Science(IF14.3）的一篇文章，揭示多模式AI驅動下木香中的去氫木香內酯靶向IQGAP1抑制腎纖維化。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Multimodal AI-Driven Identification of Dehydrocostus Lactone as a Potent Renal Fibrosis Attenuator Targeting IQGAP1

腎纖維化是慢性腎臟病（CKD）的一個特征，但由于有效的干預措施有限，仍然是一個關鍵的治療挑戰。在此，我們提出一個多模態人工智能驅動的中醫癥狀預測模型（TCM SPred），并預測中藥與癥狀之間潛在的中醫癥狀關聯，以獲得治療腎纖維化的藥物。中藥SPred預測結果顯示，天然愈創木內酯倍半萜內酯衍生物去氫木香內酯（DCL，木香的主要化學成分）在體內（單側輸尿管梗阻）和體外（TGF-β1誘導的上皮-間質轉化）表現出顯著的抗纖維化作用。DCL直接靶向IQGAP1，通過阻斷IQGAP1與CCT3的相互作用抑制Wnt信號通路。這些發現強調了DCL作為腎纖維化治療候選物的潛力，為IQGAP1-CCT3-Wnt信號軸作為腎纖維化干預的潛在靶點提供了新的見解。

【前言】

在過去20年中，全球慢性腎臟病（CKD）相關死亡率顯著上升，而其患病率激增，影響到全球8.4億人，是全球公共衛生的主要負擔。腎纖維化是進行性CKD的病理特征，其特征是腎組織中過度的細胞外基質（ECM）沉積和不可逆的結構破壞。這種纖維化級聯與上皮-間質轉化（EMT）有機械聯系，在EMT中，腎小管上皮細胞失去其上皮特征并采用間質表型，進一步驅動纖維化進展。為了對抗腎纖維化，研究了多種治療方案，包括血管緊張素受體/尼泊爾溶素抑制劑（ARNI）、鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2抑制劑（SGLT2i）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動劑。然而，腎纖維化的有效治療仍然缺乏，通常是由于臨床療效不足，阻止纖維化的有效性有限，以及缺乏來自臨床前或臨床研究的證據。因此，開發新的治療腎纖維化的藥物迫在眉睫。

從中藥中尋找高效低毒的天然候選藥物治療復雜疾病已成為藥物發現的重要策略之一。據報道，有幾種天然藥物對腎纖維化具有治療作用。例如，丹參素B是丹參的一種特性和生物活性成分，已成為治療腎纖維化的有希望的候選治療藥物，并通過靜脈注射以40 mg kg?1的劑量給藥。此外，其他天然產物，包括葛根素、姜黃素和青蒿素，也被確定具有調節腎纖維化的中等生物活性，突出了其作為治療劑的潛力。但由于療效不確切，分子機制不明確，限制了其進一步的臨床應用。

在此，提出了一種集成深度神經網絡和多源生物特征融合的多模態人工智能驅動中醫證候預測（TCM SPred）模型（圖1）。通過Word2Vec對中醫證候進行語義嵌入，將中醫領域知識表示為向量。同時，通過蛋白質-蛋白質相互作用網絡建立中藥靶點與癥狀相關基因之間的相關性，并結合跨模態注意的雙向長短時記憶（LSTM）網絡從融合的多模態表征中動態捕獲潛在的癥狀-中醫相關性。通過對中藥SPred的預測，木香被認為是治療腎纖維化的有希望的候選藥物。

【結果部分】

1.CM-SPred 架構。TCM-SPred 包括數據預處理、特征提取和嵌入，以及集成主特征處理器、雙向目標編碼器、跨模態注意力和分類器的神經網絡。

2.通過 TCM-SPred 預測系統揭示木香的潛在抗腎纖維化活性。

3.去氫木香內酯DCL減輕TGF-β1誘導的腎小管上皮細胞纖維化。

4.DCL緩解體內腎纖維化。

5.DCL 直接靶向IQGAP1。

6.DCL與腎纖維化進展相關。

7.繪制IQGAP1上 DCL 結合位點圖譜。

8.IQGAP1抑制Wnt信號通路。

9.DCL阻斷IQGAP1與CCT3之間的相互作用，抑制Wnt信號通路的異常激活，并改善腎纖維化進展。

10.特異性IQGAP1或CCT3基因缺失抑制小鼠腎纖維化。

【結論與討論】

轉錄組學和IP-MS分析顯示DCL通過干擾IQGAP1和CCT3之間的相互作用抑制Wnt信號通路。CCT3，也稱為CCT-γ、PIG48、TRIC5或TCP-1-γ，是含伴侶蛋白的TCP-1復合物（CCT）的關鍵亞單位，在蛋白質折疊中起著至關重要的作用[33]。近年來，CCT3的異常表達與多種腫瘤的發生、發展及預后密切相關。以往的研究已經證實，多種因素和途徑參與CCT3介導的腫瘤進展，包括STAT3、P53、NF-κB、AKT/mTOR和Wnt/β-catenin信號通路。Wnt信號通路不僅有助于腫瘤細胞的去分化和增殖，還影響成纖維細胞特異性蛋白1（FSP-1）、纖維連接蛋白、基質金屬蛋白酶7（MMP7）、Snail和Twist等靶基因，這些基因在調節腎纖維化中的EMT過程中發揮重要作用。因此，靶向CCT3-Wnt軸可能是治療腎纖維化的一種新的、有前景的治療策略。

盡管有令人鼓舞的發現，我們的工作仍然有一些局限性：（1）其他頂級DCL相互作用蛋白是否也在腎纖維化中發揮作用還需要進一步驗證。（2）應采用Cre/loxP依賴的條件基因打靶方法，通過IQGAP1或CCT3相互作用檢測DCL介導的活性。（3）IQGAP1與DCL的晶體結構是研究蛋白質-配體相互作用的一種直接手段。（4）我們發現DCL與IQGAP1相互作用，但IQGAP1的特異性結合結構域和位點沒有被確定。

總之，本研究確定了DCL在治療腎纖維化中的積極作用，并提出了一種通過靶向IQGAP1-CCT3-Wnt軸治療腎纖維化的潛在治療方法。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

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