2023 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予 mRNA 研究的兩名科學(xué)家，mRNA 疫苗的研發(fā)有多大的意義？

理論上，mRNA疫苗與傳統(tǒng)疫苗相比具有天然的優(yōu)勢(shì)。

卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和德魯·魏斯曼（Drew Weissman）解決了mRNA作為疫苗的關(guān)鍵技術(shù)性問題，而COVID-19的大流行讓mRNA疫苗可以大面積的應(yīng)用，并且展現(xiàn)了不錯(cuò)的效果。他們獲得今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)有兩個(gè)重要的原因：一是因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)了mRNA的修飾對(duì)其在細(xì)胞內(nèi)精準(zhǔn)翻譯的作用；二是他們的研究幫助COVID-19疫苗研制成功，對(duì)全球預(yù)防COVID-19流行做出了杰出的貢獻(xiàn)。

傳統(tǒng)疫苗的特點(diǎn)

傳統(tǒng)的疫苗特點(diǎn)簡單概括就是：用處理過的病原體接種人體，人體對(duì)這種病原體產(chǎn)生免疫反應(yīng)并有免疫記憶，同時(shí)這種處理過的病原體不會(huì)導(dǎo)致人體真正的被感染，等到真正的病原體感染人體時(shí)就能夠起到保護(hù)作用。

目前抗病毒疫苗通常使用傳統(tǒng)技術(shù)，采用減毒或滅活的完整病毒生產(chǎn)。

減活病毒疫苗，如麻疹、風(fēng)疹和腮腺炎聯(lián)合疫苗以及黃熱病病毒疫苗，能夠引發(fā)強(qiáng)大和持久的免疫反應(yīng)，其中包括抗體和T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫。黃熱病病毒疫苗的開發(fā)獲得了1951年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

滅活病毒的疫苗，如蜱傳腦炎疫苗和甲型肝炎疫苗，誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)有效但較短暫，需要定期接種。

隨著分子生物學(xué)和重組蛋白生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了更有針對(duì)性的疫苗。使用這種方法制備的第一個(gè)疫苗是1986年批準(zhǔn)的乙型肝炎疫苗（HBV），HBV疫苗包含了病毒的單一蛋白成分，被稱為亞單位疫苗。

隨后又出現(xiàn)攜帶異源抗原的載體病毒疫苗。這種病毒載體能夠高效進(jìn)入細(xì)胞，其中通過內(nèi)源蛋白質(zhì)合成機(jī)制產(chǎn)生編碼的抗原，如2019年批準(zhǔn)的基于潰瘍性口炎病毒的埃博拉病毒疫苗，不久后又有了一種基于腺病毒的埃博拉病毒疫苗問世。

傳統(tǒng)的疫苗作用模式

這種傳統(tǒng)疫苗雖然取得了非常好的效果，但是還是有很多不足的地方。比如生產(chǎn)周期較長，技術(shù)平臺(tái)應(yīng)用有限等，就像COVID-19的大流行，爆發(fā)之突然、傳播速度之快以及變異之頻繁，傳統(tǒng)疫苗面對(duì)這種大流行其作用十分有限。另外像癌癥這種疾病，傳統(tǒng)疫苗的思路是根本不太可能能夠大面積解決的。

mRNA疫苗的特點(diǎn)

隨著人們對(duì)細(xì)胞生物學(xué)認(rèn)知的提高，自然有人也會(huì)想到更加快捷高效的疫苗，核酸疫苗，也就是RNA和DNA疫苗。因?yàn)镽NA和DNA在體外人工合成的速度非常快，而且容易編輯，可以更快的應(yīng)對(duì)各種變異，所以一旦可以量產(chǎn)，那么對(duì)人類的疫苗事業(yè)是巨大的提升。

最開始，由于DNA的穩(wěn)定性更高，人們更看好DNA，但是事實(shí)是DNA很難發(fā)揮作用。后面人們把視線轉(zhuǎn)移到mRNA ，因?yàn)閙RNA在細(xì)胞質(zhì)中即可發(fā)揮作用，不需要進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，相對(duì)也更加安全。

但是起初的實(shí)驗(yàn)表明體外合成的mRNA在體內(nèi)的表達(dá)存在很多問題，比如翻譯成蛋白質(zhì)的量較少，引起機(jī)體的免疫反應(yīng)等，以及mRNA的有效遞送也是一個(gè)問題。這些問題一直阻礙著mRNA疫苗的發(fā)展。

直到2005年，我們今天主角Karikó和Weissman的重大發(fā)現(xiàn)才讓這一領(lǐng)域有了重大突破。他們發(fā)現(xiàn)經(jīng)過修飾的體外合成的mRNA可以避免不必要的免疫細(xì)胞的激活。所謂mRNA的修飾就類似于我們常說的改裝車，通過后期的修飾改變車的性能和功能。

修飾之后的mRNA幾乎完全避免了免疫細(xì)胞的激活（橙色部分）Karikó et al. Immunity 2005

Karikó和Weissman還證明含有假尿嘧啶的mRNA在細(xì)胞攝取后會(huì)更有效地翻譯，導(dǎo)致更多蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。

經(jīng)過修飾的mRNA轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)可以表達(dá)更多的蛋白質(zhì)

解決以上最難的問題后，mRNA疫苗的成果也就指日可待了。經(jīng)過科研人員的努力，體外合成的mRNA經(jīng)過特殊修飾以后在體內(nèi)細(xì)胞可以精準(zhǔn)高效的表達(dá)，而且不會(huì)引起不必要的免疫反應(yīng)。

以新冠病毒mRNA為例，看一下這個(gè)mRNA疫苗是如何工作的。首先是合成修飾的目標(biāo)蛋白的mRNA，新冠的目標(biāo)蛋白是新冠病毒的刺突蛋白，然后將mRNA用脂質(zhì)納米顆粒包裹（脂質(zhì)納米顆粒也非常重要，是關(guān)鍵技術(shù)），注射以后，刺突蛋白的mRNA進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)并翻譯成新冠賓度的刺突蛋白，體內(nèi)的免疫細(xì)胞即可識(shí)別刺突蛋白，產(chǎn)生免疫反應(yīng)，從而達(dá)到新冠疫苗的作用。

新冠mRNA作用機(jī)制圖

最好在說一下副作用，mRNA的修飾的確可以很大程度的避免額外的免疫反應(yīng)，以及提高目標(biāo)蛋白的表達(dá)，但是個(gè)別人依然會(huì)產(chǎn)生一些意外的免疫反應(yīng)，或許這就是科學(xué)吧，總會(huì)有一些目前難以解釋秦楚的問題等待后人去解決。但瑕不掩瑜，大量的數(shù)據(jù)表明這種疫苗在人群中的確起到了預(yù)防作用。

重要參考文獻(xiàn)：

Karikó K, Buckstein M, Ni H, Weissman D. Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity. 2005 Aug;23(2):165-75. doi: 10.1016/j.immuni.2005.06.008. PMID: 16111635.