騰訊發表Cell論文：用AI打通基因與藥物篩選壁壘，加速AI虛擬細胞實現

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

系統性地模擬和預測在異質性細胞環境中多種干預措施的表型效應（例如，敲除一個基因，或添加一種藥物，細胞會產生什么變化），是實現人工智能虛擬細胞（Artificial Intelligence Virtual Cell，AIVC）愿景的核心。

然而，一直以來，研究遺傳（基因）和化學（藥物）的實驗室往往是兩條平行線。遺傳篩選通量高，但難以直接成藥，化學篩選針對治療卻因化學空間浩瀚無比而效率低下。如果能用一個統一的 AI 模型橋接這兩大領域，打破遺傳與化學擾動之間的壁壘，不僅能揭示更深層的生物學機制，還能極大加速藥物研發。

2026 年 7 月 24 日，騰訊生命科學實驗室（AI for Life Sciences Lab）姚建華研究員、楊帆研究員及中南大學計算機學院李敏教授作為共同通訊作者（李一鳴為論文第一作者），在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：UniPert-G2CP bridges genetic and chemical screens from molecular representation to phenotype modeling 的研究論文。

該研究構建了一個名為UniPert-G2CP的全新 AI 框架，通過整合多模態分子擾動因子（原因）表征，并實現從遺傳到化學擾動表型（結果）的遷移學習，從而連接遺傳篩選與化學篩選，從而更準確地預測擾動、發現作用機制，并實現高效的計算機輔助藥物篩選。UniPert-G2CP推動了通用生物學因果建模的發展，加速了人工智能虛擬細胞（AIVC）的實現，并拓展了 AI 驅動的精準醫學的應用潛力。

痛點：基因與藥物的“雞同鴨講”

模擬細胞狀態并預測來自多種干預措施（包括遺傳和化學擾動因子）的表型效應，已成為人工智能虛擬細胞（Artificial Intelligence Virtual Cell，AIVC）發展中的核心目標。這一進展得益于諸如 Connectivity Map、Cancer Dependency Map 及 Cell Painting Gallery 等項目所提供的具有上下文特異性的、高通量、多領域的擾動后表型特征數據。通過對這些擾動因子所引起的細胞響應與行為進行聯合建模與分析，可系統性地探索生物學機制和治療干預手段，同時有助于識別潛在的治療靶點，并發現針對特定疾病的新型藥物候選物，從而推動高效的數據驅動型個體化醫療。然而，這一前景廣闊的范式在細胞擾動建模方面仍面臨若干關鍵瓶頸——

1、模態差異大： 基因是由 A、G、C、T 組成的長鏈序列，而藥物通常是原子構成的小分子化合物，傳統的 AI 模型很難將兩者映射到同一個語義空間中。

2、數據規模不對等： 基因庫相對有限（人類只有大約 2 萬個基因），可以通過 CRISPR 技術進行大規模并行篩選；而化學藥物的空間近乎無限（估計有超過 10?3 種化合物），實驗篩選成本高昂，覆蓋率極低。

3、細胞異質性： 同樣的藥，對不同來源的細胞（例如不同患者的癌細胞）效果可能截然不同，模型需要具備跨環境的泛化能力。

破局：UniPert-G2CP 是如何工作的？

為了攻克上述難題，研究團隊設計了一個兩階段深度學習框架，以克服跨擾動域、分子模態和文庫規模的表型篩選中的建模瓶頸。在第一階段，研究團隊開發了UniPert（Unified Multimodal Perturbagen Representation Learning），這是一個基于對比學習的多模態分子表征學習模型，能夠將大分子和小分子編碼到共享的語義嵌入空間中，從而橋接遺傳擾動與化學擾動。在第二階段，研究團隊將 UniPert 集成到一個擾動效應預測模型中，開發出了G2CP（Genetic-to-Chemical Perturbation Transfer Learning），這是一種遺傳到化學擾動的遷移學習方法，利用系統性的基于 CRISPR 的遺傳篩選來提升計算藥物篩選的效率。

UniPert-G2CP 概述

第一階段：UniPert——打造通用的分子“語言”

UniPert的核心任務是將基因（編碼的蛋白質）和小分子藥物轉化為同一種“AI 語言”（向量嵌入）。

對于藥物（小分子）： 它使用了經典的 ECFP 指紋作為輸入，這相當于提取了藥物的結構骨架特征。

對于基因（編碼的蛋白質）： 這是創新的關鍵，它不僅僅依賴最新的蛋白質語言模型（例如 ESM）來獲取全局特征，還結合了多序列比對（MSA）和圖神經網絡（GNN）。這就像一個既懂宏觀語法又精通局部方言的專家，能更好地捕捉蛋白質的保守功能區域。

對齊訓練： 利用已知的化合物-靶點相互作用（CPI）數據，通過對比學習，強制讓相互作用的藥物和蛋白在向量空間中“貼在一起”。

結果顯示，UniPert 不僅學會了區分不同作用機制的藥物，甚至能識別出結合在同一蛋白不同位點的結構不相似的藥物（例如作用于 GABAA 受體的不同變構調節劑）。對于蛋白來說，它能準確地將功能相似的蛋白家族聚集在一起，甚至能推斷出未被充分研究的蛋白所屬家族或相互作用關系。

第二階段：G2CP——“以基因為師，導藥入海”

有了UniPert這個強大的“翻譯器”，G2CP框架就能大顯身手了，它的策略是“遺傳預訓練 + 化學微調”。

預訓練（學基因）： 首先，利用大量、系統性的 CRISPR 基因篩選數據來訓練模型。這讓模型深刻理解了“敲除某個基因會導致細胞發生什么變化”這一底層邏輯，給模型打下了堅實的生物學基礎。

微調（學藥物）： 由于化學藥物數據少，直接用少量藥物數據訓練效果差。G2CP 的做法是將 UniPert 編碼的藥物信息輸入模型，利用從基因中學到的知識，去預測未見過的藥物會引起的細胞反應。

這就像先在題庫（基因庫）里做了海量練習，掌握了解題規律，然后再參加考試，遇到新題型（藥物），也能舉一反三，準確作答。

成績：效果顯著，洞察深刻

論文中的實驗結果令人印象深刻——

1、預測更準確： 在多個數據集（例如 LINCS、sciPlex3）上，G2CP 預測藥物誘導的基因表達變化（轉錄組）和形態學變化的準確度遠超現有方法。特別是在數據稀缺的情況下，性能提升尤為明顯（高達 375%）。

2、搞定“難搞”的藥物： 對于組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑這類結構相似但藥效有細微差別的藥物，UniPert-G2CP 也能精準區分它們的分子特征和預期效果。

3、揭示耐藥機制： 作為一個案例研究，研究團隊聚焦于乳腺癌中的雌激素受體（ER），成功復現了 ER 突變（例如 Y537S、D538G）如何導致對現有藥物（例如氟維司群）產生耐藥性，并指出了潛在的耐藥相關基因通路（例如 MYC、DNA 修復通路）。這為克服內分泌治療耐藥提供了新的計算視角。

意義與展望：邁向虛擬細胞時代

UniPert-G2CP的核心是一個通用計算框架，通過統一因果和效應兩個視角下的擾動表征，結合多模態分子表征學習和跨域擾動表型遷移學習，顯著提升了生物學因果模型在不同數據模態、實驗尺度和生物學背景下的泛化能力。該研究的意義不止于開發了一個新算法，更為整個領域帶來了新范式——

• 加速藥物發現： 通過“遺傳指導化學”，可以用計算機模擬海量化合物的效果，優先篩選出最有潛力的候選藥物，大幅降低濕實驗的成本和時間。

• 賦能精準醫療： 模型能考慮到不同細胞系（患者來源）的異質性，未來有望根據患者的基因背景，預測其個性化用藥反應，實現真正的“對癥下藥”。

• 奠定 AIVC 基礎： UniPert-G2CP 提供了一種統一建模“原因”（擾動因子）和“結果”（細胞表型）的通用框架，是推動構建全功能人工智能虛擬細胞（AIVC）的重要一步。

總的來說，UniPert-G2CP的出現，標志著我們在利用 AI 解析復雜生命系統、連接基因型與表型方面邁出了堅實一步。它不僅是一個強大的預測工具，更是一個生成假設的平臺，有望在未來幫助我們更快地發現新藥、破解疾病機制，最終造福人類健康。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00654-9