Cell Rep Med | 方維佳/包暄文/代曉猛等報道靶向SPP1?巨噬細胞克服結直腸癌腹膜轉移免疫治療抵抗

結直腸癌（CRC）腹膜轉移伴發惡性腹水，屬晚期致命性病變，患者對現有治療手段（包括化療、靶向治療以及免疫檢查點阻斷（ICB）與過繼性T細胞療法（ACT）等免疫療法）普遍抵抗，但其免疫代謝調控機制尚不明確。

近日，浙江大學醫學院附屬第一醫院方維佳/包暄文/代曉猛等在 Cell Reports Medicine 期刊發表題為Evolution of SPP1?cavity macrophage-mediated immunotherapy resistance in peritoneal metastasis of colorectal cancer的研究論文。該研究系統繪制了結直腸癌腹膜轉移在初治、化療/靶向耐藥、ICB/ACT耐藥三個階段的腹水單細胞免疫圖譜，鑒定出SPP1陽性的腹腔巨噬細胞（SPP1+ CMs）是驅動免疫治療耐藥的核心髓系群體，并揭示了其通過PPARγ-脂質代謝軸維持免疫抑制表型的全新機制，為突破CRC腹膜轉移的免疫治療耐藥提供了極具潛力的靶點與聯合治療策略。

研究團隊首先納入 20 例初治、化療/靶向治療耐藥及免疫治療耐藥三個階段的CRC腹膜轉移患者，對其腹水免疫細胞開展單細胞轉錄組測序，在總計 20 余萬個細胞中鑒定出四大免疫譜系。對占比最高的髓系細胞進行精細分群后，團隊發現SPP1+ CMs在免疫治療耐藥患者的腹水中顯著富集；這類細胞高表達抑制性免疫標志物，呈現典型的 M2 樣極化特征，同時高度富集駐留組織巨噬細胞與脂質相關巨噬細胞的基因表型。

為驗證上述發現，我們進一步分析了36例CRC患者的腹膜轉移結節蛋白質組學數據，結果顯示，免疫耐藥組織中SPP1相關免疫基因集顯著富集，且與PPAR信號及補體激活通路的上調緊密關聯。多重免疫熒光空間分析顯示，免疫耐藥組腹膜轉移灶中SPP1陽性的腹腔巨噬細胞與細胞毒性CD8+T細胞存在近距離空間共定位，直觀呈現出局部免疫抑制的空間結構特征。

為進一步闡明SPP1+ CMs的免疫抑制機制，本研究在ANA-1巨噬細胞中敲除SPP1，發現SPP1通過PPARγ-脂質代謝軸維持M2樣極化：SPP1激活PPARγ信號，上調CD36/FABP4介導的脂質攝取，穩定M2表型；而SPP1缺失則降低內源性PPARγ配體前體水平，削弱PPARγ活性，解除對NF-κB的抑制，驅動巨噬細胞向促炎表型重編程。聯合補充內源性配體15d-PGJ?和脂肪酸（即OA和DHA）可有效恢復M2表型，驗證該調控軸的功能。此外，SPP1對CD8?T細胞具有雙重抑制模式：既通過重編程巨噬細胞間接發揮作用，也直接結合CD8?T細胞表面CD44分子，抑制其增殖與GZMB分泌。

在體內層面，巨噬細胞特異性SPP1敲除的CRC腹膜轉移小鼠模型中，SPP1缺失即可抑制腫瘤生長，并增強抗PD-1療效及CD8?T細胞毒活性。在ICB耐藥的CT26腹膜轉移模型中，SPP1中和抗體單藥延緩腫瘤進展，聯合抗PD-1實現更優的腫瘤控制與生存獲益，且該效應依賴CD8?T細胞。同時，SPP1阻斷可顯著增強過繼性T細胞療法的抗腫瘤效果，提示其與多種免疫療法聯用的潛力。

綜上，本研究系統描繪了CRC腹膜轉移在不同治療階段腹水免疫細胞的演化圖譜，明確SPP1陽性腹腔巨噬細胞作為核心免疫代謝節點介導免疫治療耐藥的功能與機制，提出靶向SPP1聯合免疫治療的臨床策略，為該致死性疾病的治療改善提供了理論依據與轉化方向。

浙江大學醫學院附屬第一醫院代曉猛、碩士研究生賴純予、洪麗冰、博士研究生金玉枝為本文共同第一作者。共同通訊作者為浙江大學醫學院附屬第一醫院的包暄文、俞霞、方維佳、代曉猛，以及耶魯大學醫學院的辛珊。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102885

制版人：十一

學術合作組織

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