FDA重磅批準(zhǔn)全新降脂藥，對比他汀異同，高血脂患者該如何選？

7月16日，美國FDA批準(zhǔn)Lipfendra（通用名enlicitide）上市，這是全球首款獲批的口服PCSK9抑制劑。

過去主要依靠注射完成的強(qiáng)效降膽固醇治療，如今變成每天服用一片藥，臨床試驗(yàn)中低密度脂蛋白膽固醇降幅接近六成。

消息傳出后，不少高血脂患者開始盤算，他汀是不是要退出舞臺了，自己又該不該馬上換藥？

這款新藥最吸引人的地方，不只是降幅大，而是把PCSK9抑制劑從針筒裝進(jìn)了藥片，人體肝細(xì)胞表面存在大量LDL受體，它們就像清潔工，負(fù)責(zé)把血液里的低密度脂蛋白膽固醇，也就是常說的“壞膽固醇”帶回肝臟處理。

PCSK9會促使這些受體被降解，受體少了，血液中的LDL-C自然更難清除，Enlicitide通過阻斷PCSK9，保護(hù)LDL受體繼續(xù)工作，讓肝臟能夠更快清理血液中的膽固醇。

它不是簡單把膽固醇“壓下去”，而是保住人體原本就有的清除通道，根據(jù)FDA公布的數(shù)據(jù)，兩項(xiàng)三期試驗(yàn)共納入3207名成年人。

對于已經(jīng)存在動脈粥樣硬化性心血管病或?qū)儆诟呶Ｈ巳旱幕颊撸褂?4周后，LDL-C相較安慰劑多下降56%，在雜合子家族性高膽固醇血癥患者中，降幅達(dá)到59%。

這個(gè)數(shù)字確實(shí)亮眼，已經(jīng)接近依洛尤單抗、阿利西尤單抗等注射型PCSK9藥物的水平，尤其對害怕打針、經(jīng)常忘記注射，或者不方便冷藏和攜帶針劑的人來說，多了一種更容易堅(jiān)持的方案。

不過，口服并不等于隨時(shí)都能吃，按照藥品說明書，該藥每天服用20毫克，需要早晨空腹用水送服，也可以搭配不加糖奶的黑咖啡或清茶，服藥后至少等待30分鐘才能進(jìn)食。

對于生活規(guī)律的人不算麻煩，但對經(jīng)常倒班、早餐時(shí)間不固定的人，依從性仍是現(xiàn)實(shí)問題。

他汀和這款新藥都能讓肝臟清除更多LDL-C，但切入點(diǎn)不同。他汀抑制肝臟合成膽固醇的關(guān)鍵酶，肝臟察覺膽固醇不足后，會增加LDL受體，enlicitide則阻止PCSK9破壞受體，讓已經(jīng)存在的受體被反復(fù)利用。

這意味著兩者并非只能二選一，反而可以形成互補(bǔ)，Enlicitide三期試驗(yàn)中的多數(shù)患者，本來就在使用中高強(qiáng)度他汀，新藥承擔(dān)的是“繼續(xù)往下降”的任務(wù)，而不是把原有治療全部推倒重來。

他汀真正難以取代的，是數(shù)十年積累下來的結(jié)局證據(jù)，大量隨機(jī)試驗(yàn)已經(jīng)證明，他汀不僅能降低化驗(yàn)單上的LDL-C，還能實(shí)實(shí)在在減少心肌梗死、缺血性腦卒中等心血管事件。

中等強(qiáng)度他汀通常降低約30%至49%的LDL-C，高強(qiáng)度治療可以達(dá)到50%以上，Enlicitide目前證明得最充分的是“降膽固醇”，至于能否進(jìn)一步降低心梗、腦梗和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，專門的大型結(jié)局試驗(yàn)仍在進(jìn)行。

按照現(xiàn)有研究計(jì)劃，相關(guān)結(jié)果預(yù)計(jì)在2029年前后公布，由于同類注射型PCSK9單抗已經(jīng)證實(shí)可以降低心血管事件，新藥獲得批準(zhǔn)具備充分依據(jù)，但“作用機(jī)制相同”終究不能完全替代直接的長期數(shù)據(jù)。

安全性方面，他汀常見問題是肌肉不適和肝酶升高，嚴(yán)重橫紋肌溶解非常少見，Enlicitide試驗(yàn)中的總體不良反應(yīng)與安慰劑接近，家族性高膽固醇血癥試驗(yàn)中，腹瀉和頭暈相對多見，注射型PCSK9藥物則主要是不方便和注射部位反應(yīng)。

價(jià)格也是繞不過去的一關(guān)。Lipfendra在美國的目錄價(jià)約為每天10.5美元，每月315美元，明顯高于已經(jīng)大量仿制的他汀，最終自付多少，還要看保險(xiǎn)報(bào)銷和處方審核。新藥帶來的是便利，并沒有讓強(qiáng)效降脂治療一下變得廉價(jià)。

選降脂藥，不能只盯著化驗(yàn)單上那個(gè)向上的箭頭，真正需要判斷的是，升高的是LDL-C還是甘油三酯，有沒有發(fā)生過心梗、腦梗或做過支架，是否患有糖尿病、慢性腎病、外周動脈疾病，家族中有沒有早發(fā)心血管病。

如果正在服用他汀，LDL-C已經(jīng)達(dá)到個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)對應(yīng)的目標(biāo)，也沒有明顯不良反應(yīng)，完全沒有必要為了追新藥而換藥，藥物治療不是手機(jī)換代，上市時(shí)間越晚，不代表對每個(gè)人都越合適。

如果使用能夠耐受的最大劑量他汀后，LDL-C仍明顯偏高，醫(yī)生會根據(jù)需要下降的幅度、心血管風(fēng)險(xiǎn)、費(fèi)用和患者偏好，考慮加用依折麥布、PCSK9抑制劑等藥物。

對于已經(jīng)發(fā)生心血管事件、患有家族性高膽固醇血癥，或者需要再降低五成左右LDL-C的人，PCSK9通路藥物的價(jià)值會更加突出。

抗拒注射的人，可以把enlicitide作為新的討論選項(xiàng)，不介意打針、希望減少每日服藥負(fù)擔(dān)的人，針劑仍有優(yōu)勢。

出現(xiàn)肌肉酸痛，也不要自行停掉他汀，藥物相互作用、甲狀腺功能異常、劇烈運(yùn)動等因素，都可能造成類似癥狀。

臨床上往往可以通過更換品種、降低劑量或調(diào)整服藥頻率，找到能夠耐受的方案。只有經(jīng)過評估后仍無法使用他汀，才需要重點(diǎn)轉(zhuǎn)向非他汀治療。

還有一點(diǎn)容易被忽視，Lipfendra主要針對LDL-C，并不是專門治療高甘油三酯的藥。若化驗(yàn)單上主要升高的是甘油三酯，治療重點(diǎn)可能涉及減重、控糖、戒酒以及其他藥物，不能照搬降LDL-C方案。

首款口服PCSK9抑制劑獲批，確實(shí)補(bǔ)上了強(qiáng)效口服降脂的重要空白，但它更像是為現(xiàn)有治療增加一件趁手工具，而不是把他汀趕下場。

對高血脂患者而言，最好的藥不是最新的那一款，而是證據(jù)充分、降幅合適、能夠長期堅(jiān)持，同時(shí)負(fù)擔(dān)得起的方案，不要自行停藥或換藥，把近期血脂結(jié)果和既往病史交給醫(yī)生綜合評估，才是更穩(wěn)妥的選擇。