肺癌骨轉移消失，高齡腸癌梗阻逆轉：個性化DC疫苗聯合靶向/免疫，雙案例重塑晚期抗癌格局

在中國，肺癌早已不是陌生的名詞。根據GLOBOCAN 2020的統計數據，中國肺癌發病例數占全球的37.0%，相關死亡人數占全球的39.8%。2020年，中國肺癌新發病例約為81.6萬例。這意味著，每5個中國癌癥患者中，就有將近1個是肺癌患者。

更令人憂心的是，在肺癌的龐大陣營中，非小細胞肺癌（NSCLC）占據了約80%～85%的份額，其中腺癌是最常見的組織學亞型。長期以來，放療和化療是這類患者的標準治療方案。然而，這些療法往往以“殺敵一千、自損八百”的非特異性方式抑制腫瘤，導致療效不盡如人意。數據顯示，NSCLC患者的五年生存率長期徘徊在15%～20%的低位。

圖源攝圖網（已獲授權）

靶向治療的出現，為攜帶特定基因突變的患者帶來了曙光。但“道高一尺，魔高一丈”——耐藥性幾乎不可避免。以第三代EGFR靶向藥奧希替尼為例，其中位無進展生存期約為18.9個月。換言之，大多數患者在用藥不到兩年后，就會面臨耐藥的困境。

那么，有沒有一種方法，既能“精準打擊”腫瘤細胞，又能調動人體自身的免疫系統形成“長效防御”？近年來，一種名為TSA-DC-CTL的個體化細胞免疫療法，正在為這個難題提供全新的解題思路。

什么是TSA-DC-CTL？——一場“私人定制”的免疫戰爭

要理解TSA-DC-CTL，首先要認識人體免疫系統中的兩支“特種部隊”。

第一支是“偵察兵”——樹突狀細胞（DC） 。DC是目前已知功能最強的抗原呈遞細胞。一個DC能夠激活100～3000個T細胞，其效率是巨噬細胞和B細胞的100～1000倍。DC的任務是“捕獲”敵人的信息（即腫瘤抗原），然后將其“呈遞”給免疫系統的“主力部隊”。

第二支是“殺手”——細胞毒性T淋巴細胞（CTL） 。CTL是免疫系統中專門負責識別并摧毀腫瘤細胞的“精確制導導彈”。

TSA-DC-CTL療法的核心邏輯，可以用一句話概括：從患者體內找出腫瘤的“特征信息”（腫瘤特異性抗原，TSA），用這些信息“訓練”患者的DC，再用訓練好的DC去“武裝”患者的CTL，最后將這支“特種部隊”回輸到患者體內，精準攻擊腫瘤。

與傳統免疫療法不同，TSA-DC-CTL的“子彈”是腫瘤特異性抗原（TSA） ——這是只存在于腫瘤細胞、正常細胞沒有的“獨特標志”。因此，這種療法能夠做到精準識別腫瘤、避免誤傷正常組織。

在具體操作中，醫生首先從患者外周血中分離出單核細胞，在體外用細胞因子（如GM-CSF和IL-4）誘導其分化為DC，然后將鑒定出的TSA多肽“加載”到DC上，使其“記住”腫瘤的特征。與此同時，從患者體內分離T細胞，與加載了TSA的DC共同培養，激活并大量擴增腫瘤抗原特異性的CTL。經過約14～16天的體外培養，每次可回輸約0.5～1 × 101?個CTL細胞，且細胞存活率需超過90%才能滿足治療要求。

典型病例：當46歲的生命遭遇IVb期肺腺癌

從骨痛到確診——一個家庭的至暗時刻

2021年3月，一位46歲的女性開始感到骨痛。起初，她以為只是勞累所致。然而，癥狀不僅沒有緩解，到了10月還出現了咯血。直到2022年1月，CT檢查發現左肺有腫塊，隨后的PET-CT和病理活檢最終給出了一個冰冷的診斷——IVb期左肺腺癌，伴有多發性骨轉移和淋巴結轉移。

更殘酷的是，基因檢測顯示她存在EGFR基因19號外顯子缺失突變（EGFR E746_A750del） ——這是一個驅動腫瘤生長的“加速器”。此時，她的Karnofsky功能狀態評分（KPS）僅為60分。在臨床上，KPS評分滿分100分，低于70分的患者往往難以耐受常規化療。她明顯乏力、胸悶、呼吸困難，甚至無法完成日常活動。

面對這個困境，傳統的化療方案幾乎被“判了死刑”。在與患者及家屬充分溝通后，醫療團隊決定采取一種全新的策略——TSA-DC-CTL免疫療法聯合第三代靶向藥奧希替尼。

“偵察”敵情：從血液中找到腫瘤的“指紋”

治療開始前，醫生首先對患者進行了腫瘤特異性抗原肽檢測。通過液相色譜-質譜聯用技術（LC-MS），從患者血清中成功鑒定出4種肺源性腫瘤特異性抗原肽（分別命名為NS-12AP10、NS-17AP10、NS-19AP10和NS-30AP10）。這些抗原肽就像是腫瘤的“指紋”，為后續制備個性化的DC疫苗提供了精確的“靶標”。

治療過程：一場“雙管齊下”的攻堅戰

2022年2月22日，患者開始每日口服奧希替尼（80mg/d）。三天后，TSA-DC-CTL治療正式啟動。

在接下來的幾個月里，患者先后完成了兩個療程的TSA-DC-CTL治療，期間持續服用奧希替尼。具體而言，她在第3天、第14～15天、第23～24天、第100～101天、第117天和第137～138天接受了DC疫苗注射；在第8～9天、第22～23天、第29～30天、第108～109天、第135～136天和第146～147天接受了TSA-DC-CTL靜脈輸注。

整個治療過程中，患者未出現任何過敏反應或發熱等不良反應，血液指標保持穩定。

療效數據：從數字看希望

治療前后的一系列檢測數據，給出了令人振奮的答案。

（1）免疫功能顯著恢復。患者的總淋巴細胞百分比——這是衡量人體免疫系統“戰斗力”的核心指標——從治療前的13.3% （遠低于正常參考范圍23.7%～37.1%）持續攀升。第一個療程結束后達到28.9% 的峰值，第二個療程結束后進一步升至33.0% ，完全恢復正常水平。

（2）循環腫瘤細胞（CTC）急劇下降。CTC是指從原發腫瘤脫落并進入外周血的腫瘤細胞，被視為腫瘤負荷的“實時晴雨表” 。治療前，患者外周血中檢測到18個CTC；第一個療程結束后，這一數字驟降至僅剩1個。這背后，是腫瘤細胞被免疫系統精準識別和清除的有力證據。

（3）KPS評分大幅提高。經過兩個療程的治療，患者的KPS評分從60分提升至80分。胸悶、氣短、咳嗽、咳痰等癥狀顯著緩解，背痛也有所減輕。這意味著患者從“需要他人照顧”恢復到“基本能夠自理”的生活狀態。

（4）影像學證實腫瘤顯著縮小。治療前的PET-CT顯示，C4椎體、右側第8肋骨、左側髂骨、左側髖臼和右側股骨頭存在多處異常代謝增高灶，最大SUV值高達9.2。完成兩個療程治療后，這些部位的骨密度增加，未再觀察到放射性示蹤劑異常分布——換句話說，骨轉移和淋巴結轉移病灶基本消失，如圖所示。

截圖源自《springer》

胸部CT同樣給出了直觀的證據：左下肺前基底段的腫瘤，從治療前的3.2 × 2.4 cm縮小至第一個療程后的1.6 × 0.9 cm，再到第二個療程后的1.0 × 0.9 cm。一個原本拳頭大小的腫瘤，被“壓縮”到了指甲蓋大小。

截圖源自《springer》

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典型病例：90歲高齡晚期結腸癌患者的生命奇跡

如果說46歲的肺腺癌患者讓我們看到了TSA-DC-CTL在中年患者中的潛力，那么下面這個病例則展示了這項技術在超高齡、基礎條件極差的患者身上的可能性。

當90歲遇上晚期結腸癌

2018年2月，一位90歲高齡的女性因“臍周疼痛2月余、停止肛門排氣排便4天”就診。腹部增強CT提示回盲部癌伴梗阻。手術探查發現：腹腔內已有少量腹水，腹壁散在乳白色結節，升結腸近回盲部有一約5 cm × 5 cm × 2 cm的腫塊，橫結腸、結腸系膜、小腸系膜及小腸多處可見轉移結節。

腫瘤已廣泛轉移，而患者已屆90歲高齡，基礎條件極差，根本無法耐受常規的化療或放療。她的KPS評分僅為40分——這意味著生活幾乎完全依賴他人照料。

在這種情況下，醫療團隊決定采用TSA-DC-CTL細胞免疫治療聯合PD-L1抗體的方案。這一決策的邏輯在于：PD-L1抗體能夠“解除”腫瘤對免疫系統的“剎車”作用，而TSA-DC-CTL則提供了“精準制導”的免疫細胞——兩者結合，理論上可以產生協同效應。

治療后的驚人變化

術后4個月，患者開始接受治療：4次TSA-DC細胞皮內多點注射、4次TSA-CTL細胞靜脈滴注、2次TSA-CTL細胞腹腔注入、1次PD-L1抗體1200 mg靜脈滴注。

治療僅7天后（治療中期），奇跡開始出現：

KPS評分從40分躍升至80分——從“完全依賴他人”到“基本能夠自理”；

外周血循環腫瘤細胞從16個/3.2 mL降至7個/3.2 mL——腫瘤負荷顯著下降；

腫瘤標志物CA125從224.4 u/mL降至155.5 u/mL——在結直腸癌中，CA125升高往往反映腫瘤的腹膜播散轉移，其下降提示病情改善。

整個治療過程中，未觀察到與治療直接相關的不良反應。

雖然患者在治療后36天因突發血壓和血氧飽和度下降（與治療本身無關）而最終自動出院，但這一病例至少證明：即便是90歲超高齡、KPS評分僅40分的晚期癌癥患者，TSA-DC-CTL聯合免疫檢查點抑制劑的治療方案仍然是安全且有效的。

為什么聯合治療可能是“1+1>2”？

兩個病例有一個共同特點：TSA-DC-CTL都不是“單打獨斗” ——在肺癌病例中，它與奧希替尼聯合；在結腸癌病例中，它與PD-L1抗體聯合。種“聯合治療”的策略，并非簡單的疊加，而是有著深刻的生物學邏輯。

靶向藥與免疫療法的“化學反應”

以奧希替尼為例。作為第三代EGFR-TKI，奧希替尼的核心作用是抑制EGFR信號通路，直接促使腫瘤細胞凋亡。然而，腫瘤細胞在凋亡過程中會釋放大量的腫瘤抗原——這些抗原恰恰是TSA-DC-CTL免疫療法所需要的“彈藥”。

換句話說，奧希替尼“炸開了”腫瘤細胞，釋放出抗原；TSA-DC-CTL則利用這些抗原訓練免疫細胞，對殘存的腫瘤細胞進行“清掃” 。前者解決“眼前之敵”，后者建立“長效防御”。

更重要的是，研究表明EGFR-TKIs能夠改變腫瘤免疫微環境——減少免疫抑制性細胞因子的產生，增加細胞毒性T淋巴細胞的浸潤。這為免疫細胞“進入戰場”創造了更有利的條件。

免疫細胞療法與免疫檢查點抑制劑的“協同作戰”

在結腸癌病例中，TSA-DC-CTL與PD-L1抗體的組合則體現了另一層面的協同。PD-L1是腫瘤細胞用來“偽裝”自己、逃避T細胞攻擊的“隱身衣”。PD-L1抗體的作用就是撕掉這件“隱身衣” ，讓T細胞能夠識別并攻擊腫瘤細胞。

而TSA-DC-CTL提供的是大量經過“特訓”的、能夠精準識別腫瘤的CTL。當“特訓過的特種部隊”遇到“被解除偽裝的敵人”，殺傷效率自然成倍提升。

挑戰與展望：個體化免疫治療的“星辰大海”

盡管兩個病例的結果令人鼓舞，但我們仍需清醒地認識到當前面臨的挑戰。

第一，個體化制備的復雜性。 TSA-DC-CTL療法需要為每一位患者“量身定制”——從TSA肽的鑒定、DC的體外誘導擴增，到CTL的激活和大量培養，整個過程需要2～3周的時間，且對實驗室條件和技術人員的要求極高。這限制了該療法的大規模推廣。

第二，費用問題。 個體化的細胞制備、質控和回輸，意味著高昂的成本。如何讓這項技術“飛入尋常百姓家”，是亟待解決的現實問題。

第三，療效的個體差異。 雖然兩個病例都取得了顯著療效，但單例研究的證據等級有限。不同患者的腫瘤免疫微環境、抗原表達譜、基礎免疫狀態各不相同，療效必然存在差異。未來需要更大規模的臨床試驗來驗證這一療法的普適性。

第四，聯合治療的最佳時機和順序。 是先給靶向藥再給免疫細胞？還是同時進行？不同的時序安排可能產生截然不同的效果。這需要通過系統的臨床研究來優化。

結語：從“不可能”到“可能”

46歲的IVb期肺腺癌患者，從KPS 60分恢復到80分，從18個CTC降至1個，從3.2 cm的腫瘤縮小到1.0 cm——這些數字背后，是一個生命被重新點燃的故事。

90歲的高齡結腸癌患者，從KPS 40分升至80分——這告訴我們，年齡本身不應該是放棄治療的理由。

TSA-DC-CTL免疫療法，作為繼手術、放療、化療之后的第四大腫瘤治療手段，正在將“個體化精準免疫治療”從理想變為現實。它不依賴于“一刀切”的標準方案，而是從每位患者的腫瘤中提取“情報”，訓練患者自身的免疫系統去打一場“知己知彼”的戰爭。

當然，前方的路還很長。正如那篇結腸癌病例報告的作者在文末所言： “TSA-DC-CTL細胞免疫治療聯合PD-L1治療本例高齡患者安全可行，能在一定程度上改善患者生活質量及部分生物學指標，但TSA-DC-CTL聯合PD-L1抗體的安全性及近遠期療效有待進一步研究論證。”

但無論如何，當“精準打擊”的靶向藥遇上“特種部隊”般的個體化免疫細胞，晚期癌癥患者手中的牌，正在變得越來越多。而這，正是醫學進步最動人的地方。

本文為無癌家園原創