上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
決定細胞身份的基因通常具有高度轉錄活性，當它們失控時，會破壞轉錄平衡，導致發育障礙及癌癥等嚴重后果。然而，細胞如何調控這些高度轉錄基因以防止病理性失調，目前仍不清楚。
2026 年 7 月 22 日，清華大學生命科學學院劉念團隊（清華大學張濤、天津藥物研究院李秀峰為論文共同第一作者）在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Condensates of the chromatin regulator ANKRD11 restrict hypertranscribed genes to safeguard development 的研究論文。
該研究通過基因篩選發現，ANKRD11對轉錄水平更高的基因具有更強的抑制作用，其通過相分離形成生物分子凝聚體，在空間上隔離 RNA 聚合酶 II 的轉錄延伸因子，作為超轉錄基因的“剎車”。當這種由凝聚體介導的調控作用被破壞，會導致導致器官發育異常，并成為KBG 綜合征等發育障礙發病機制的基礎。
基因表達的精確調控，是復雜生命的基礎。高度轉錄的基因位點（例如超級增強子、管家基因和細胞身份基因），會消耗大量 RNA 聚合酶 II（RNA Pol II）資源以支持基本生物學功能。當這些位點不受約束時，可能破壞轉錄平衡，并與癌癥相關。然而，在發育過程中，精確調控這些基因的機制，目前仍不明確，其失調所導致的后果也在很大程度上未知。
許多發育障礙源于單基因突變，并表現出重疊的多系統特征，提示這些疾病可能在共同的分子通路上匯聚。KBG 綜合征是一種由ANKRD11基因雜合突變（包括錯義、無義或缺失突變）引起的常染色體顯性遺傳疾病，其特征為全面發育遲緩、智力障礙、顱面部畸形和骨骼異常。該疾病表型與其他單基因疾病的重疊現象引發了是否存在共同致病機制的疑問。盡管 ANKRD11 已被證實參與基因調控，但其在疾病發病機制中的確切調控作用，目前仍不明確。
在這項最新研究中，研究團隊將細胞中表達水平最高的前 2% 的基因定義為“超轉錄基因”（Hypertranscribed gene），他們通過兩輪遺傳篩選，系統研究了超轉錄基因的調控機制，并鑒定出一個由發育障礙相關因子組成的調控網絡，這些因子共同調控這些超轉轉錄基因的表達。研究團隊重點關注了篩選中的首要候選因子——ANKRD11，并揭示了一種它優先限制超轉轉錄基因位點的機制。
具體來說，ANKRD11 非常特別，它對轉錄水平越高的基因表現出越強的抑制能力。ANKRD11 蛋白結構中含有一段內在無序區（IDR），能夠通過相分離在細胞核內形成油滴般的生物分子凝聚體，這些凝聚體分布在那些超轉錄基因周圍，像一個個陷阱，捕獲并隔離了關鍵的轉錄延伸因子，讓它們無法與 RNA 聚合酶 II 接觸，限制轉錄延伸，從而限制了基因轉錄。而 ANKRD11 如何精準定位于那些超轉錄基因，仍有待進一步探索。
該研究還發現，ANKRD11 的這種調控能力是脊椎動物所特有的，在果蠅等無脊椎動物中，雖然存在 ANKRD11 同源蛋白，但無法形成凝聚體。這提示了隨著生物進化的復雜性，細胞需要更精細的基因調控機制來確保各個器官的正常發育。
研究團隊進一步發現，在KBG 綜合征患者的細胞中，ANKRD11 蛋白要么無法形成足夠的凝聚體，要么凝聚體分布異常，最終導致了超轉錄基因的過度轉錄。從而揭示了 ANKRD11 凝聚體介導的調控機制被破壞會導致KBG 綜合征的發病，提示了這一機制可能是相關發育障礙的共同致病通路，而開發調控這種相分離行為的新療法，是治療相關發育障礙的新思路。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00804-4
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