小細胞肺癌的“諸神黃昏”

文 | 破繭Bio

小細胞肺癌（SCLC），人類歷史上預后最差的腫瘤類型之一，五年生存率長期徘徊在5%-10%之間。過去三十年間，無數創新療法在SCLC折戟沉沙，每年約25萬例新發SCLC患者急盼新療法的突破。

相關數據顯示，小細胞肺癌約占全球肺癌確診病例的15%，是肺癌中侵襲性最強的亞型。約三分之二的患者在確診時已處于廣泛期。盡管一線免疫聯合化療已將廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的中位總生存期提升至12-15個月，但長期生存率依然極低。更棘手的是SCLC極易發生中樞神經系統轉移，高達70%的患者會出現腦轉移。一旦含鉑化療失敗，后線治療選擇極為有限且療效欠佳。

正是基于如此龐大的臨床缺口，使得SCLC成為新藥研發競爭的重要戰場。這其中，DLL3（Delta樣配體3）靶點最為關鍵。DLL3是Notch信號通路的抑制性配體，在85%以上的SCLC患者腫瘤細胞表面高度表達，而在正常成人組織中幾乎完全沉默。這種近乎完美的腫瘤特異性，讓它成為精準治療夢寐以求的突破口。

一場圍繞DLL3靶點的小細胞肺癌的競賽，早已悄然打響。

01 靶點上限不斷刷新

第一個驗證DLL3靶點成藥性的是安進。其塔拉妥單抗采用的是DLL3/CD3雙特異性T細胞銜接器（TCE）技術，于2024年5月獲FDA加速審批，用于在鉑類化療后疾病進展的ES-SCLC患者（二線療法），標志著該靶點從理論探索邁向臨床應用的重大突破，一舉打破了ES-SCLC長期以來僅依賴PD-1聯合化療的治療困境。

塔拉妥單抗的獲批，填補了ES-SCLC缺少二線靶向藥的空白，讓患者擁有了更好的治療選擇。正因如此，其上市后的第一個完整財年就斬獲6.27億美元的營收，藥品峰值更有望觸及30億美元大關。

后來披露的III期DeLLphi-304研究數據，夯實了塔拉妥單抗SCLC二線療法金標準的地位。該研究共隨機入組509例患者，1:1分配至塔拉妥單抗組或化療組 。在之后的ASCO大會上，安進披露了DeLLphi-304的主要分析數據：塔拉妥單抗組患者中位OS為13.6個月 vs 8.3個月（HR=0.60，死亡風險降低40% ），中位PFS為4.2個月 vs 3.2個月（HR=0.72），ORR為35% vs 20%。對比數據不難發現，塔拉妥單抗較對照組提升明顯。

圖：DeLLphi-304數據

今年7月，歐盟EMA的CHMP也基于DeLLphi-304數據推薦批準塔拉妥單抗用于復發ES-SCLC。此外，DeLLphi-304研究的事后分析進一步顯示，塔拉妥單抗能顯著延緩中樞神經系統（CNS）進展——基線有腦轉移的患者中，塔拉妥單抗組中位CNS無進展生存期為6.5個月 vs 化療組4.2個月（HR=0.40），中位OS為13.9個月 vs 6.8個月（HR=0.51）。無論基線是否存在腦轉移，塔拉妥單抗均能提高患者的OS。

但這僅是DLL3靶點的開始。自塔拉妥單抗后，再鼎醫藥的DLL3 ADC藥物ZL-1310，在2024年EORTC-NCI-AACR（ENA）大會上一鳴驚人，讓全世界意識到TCE并不是DLL3靶點的全部。

再鼎醫藥的ZL-1310（簡稱zoci）采用了新型TMALIN?技術平臺設計，旨在解決第一代ADC常見的脫靶毒性問題。其作用機制更為"直接"：攜帶細胞毒性載荷（拓撲異構酶1抑制劑）的抗體精準識別DLL3后內化進入腫瘤細胞，從內部釋放毒素摧毀癌細胞。

后續，再鼎醫藥披露了ZL-1310治療ES-SCLC二線療法的I期數據。截至2025年4月1日，共納入89例患者，其中二線治療中所有劑量組（n=33）的客觀緩解率（ORR）為67% ，而1.6mg/kg劑量組（n=14）中ORR達79% ，疾病控制率（DCR）達100%。89%的患者腫瘤負荷減輕，中位緩解持續時間尚未達到。在基線伴有腦轉移的患者中，ZL-1310同樣展現出顯著活性。

2025年10月，再鼎醫藥公布了包含115例患者的最新I期數據，1.6mg/kg劑量組二線治療的ORR為68%。所有劑量組及所有治療線次的中位緩解持續時間達6.1個月。憑借優異的I期數據，再鼎醫藥在當月啟動了ZL-1310單藥治療二線及以上ES-SCLC的全球注冊性III期研究，成為全球最早進入III期臨床的DLL3 ADC藥物。

繼再鼎醫藥后，百利天恒也看中了DLL3 ADC藥物的機會。在今年落幕的ASCO上，百利天恒披露了DLL3 ADC藥物BL-M14D1治療ES-SCLC二線療法的I期數據：二線SCLC患者（4.0mg/kg）中位PFS達8.1個月，確認的ORR達71.4% ；后線神經內分泌癌（NEC）患者（4.5mg/kg）6個月PFS率高達67.1%，確認的ORR達38.7%。較傳統治療雙雙翻倍，展現出成為Best-in-Class的潛力。

圖：BL-M14D1臨床數據

BL-M14D1能夠精準識別表達DLL3的小細胞肺癌細胞，通過載荷直接殺傷腫瘤細胞。同樣憑借優異的I期數據，BL-M14D1開啟了全球III期臨床，成為全球第二款邁入III期臨床開發的DLL3 ADC藥物。尤為值得關注的是，百利天恒全資子公司SystImmune在美國獨立自主推進了這項III期臨床（BL-M14D1-LC-301）——評估BL-M14D1聯合阿替利珠單抗用于ES-SCLC一線治療，這是全球首個針對ES-SCLC一線治療的ADC聯合免疫臨床，也是百利天恒獨立開展的首個全球III期臨床研究。

一次又一次的療效刷新，透露出DLL3 ADC藥物在SCLC領域強大的治療潛力，亦為SCLC的后續競爭埋下伏筆。

02“安進聯盟”

塔拉妥單抗，前有霸主，后有追兵。

雖然塔拉妥單抗已經拿下ES-SCLC二線療法的"基石地位"，但ES-SCLC一線市場才是最為關鍵的戰場，這才是決定其未來的"勝負手"。同時，塔拉妥單抗還需要面對DLL3 ADC藥物的兇猛來襲，如何鞏固住二線金標準的地位也是安進需要面對的重要課題。

從已開展的III期臨床研究來看，安進和百濟神州已經針對塔拉妥單抗開展了小細胞肺癌三線、二線到一線的全面研究，同時還覆蓋了維持/鞏固治療。

針對ES-SCLC一線市場，塔拉妥單抗選擇做"加法"：采用與"現霸主"度伐利尤單抗（PD-L1抑制劑）聯用的方式沖擊市場。現階段，ES-SCLC一線療法分為兩部分，首先是"化療+免疫"4周期，之后單用免疫療法進行維持。針對這兩部分，安進分別設置了III期臨床DeLLphi-312和DeLLphi-305進行驗證，以期把免疫療法替換為"塔拉妥單抗+免疫"。

圖：ES-SCLC一線標準療法，來源：華福證券

目前，這兩項臨床均處于進行之中。如果最終的療效數據不俗，那么塔拉妥單抗就成功分得ES-SCLC一線療法的蛋糕。

另一方面，面對來勢兇猛的DLL3 ADC藥物，塔拉妥單抗沒有選擇在ES-SCLC二線市場硬剛，而是采取"合縱連橫"的策略。2026年4月，安進宣布與再鼎醫藥合作，開展塔拉妥單抗與ZL-1310聯用的早期臨床。作為該合作協議的一部分，安進將申辦一項全球1b期研究，評估ZL-1310聯合塔拉妥單抗在ES-SCLC患者中的安全性和有效性；再鼎醫藥將保留ZL-1310的完整所有權。這么做的目的就是希望能夠通過"聯盟"的方式提高ES-SCLC二線市場的門檻。

這種"ADC+雙抗"聯合策略的科學邏輯在于利用兩種互補機制對DLL3靶點形成"立體化打擊"。ADC帶來的腫瘤細胞死亡可能釋放更多抗原，進一步激活T細胞；而雙抗激活的T細胞也可能增強ADC的內化效率，這種協同效應為克服腫瘤異質性和耐藥性提供了可能。

由于TCE與ADC屬于完全不同的兩種機制，因此它們存在序貫應用的潛力。當"TCE+ADC"成為ES-SCLC二線市場的"新基石"，這就相當于顯著提高了ES-SCLC二線市場的競爭門檻。再鼎醫藥的ZL-1310 III期臨床試驗也已將"塔拉妥單抗經治后的3L患者"納入治療組。

對于安進而言，塔拉妥單抗最大的優勢就是先發優勢，它正希望通過巧妙的臨床設計，將ES-SCLC這塊蛋糕吃透。

03“進擊的后浪”

面對安進與再鼎醫藥組建的"聯盟"，"后來者們"展開了迅猛的沖鋒。

首當其沖的是"直搗黃龍"的百利天恒。繼ASCO年會披露驚喜的數據后，百利天恒全資子公司SystImmune在美國迅速開展III期臨床：BL-M14D1聯合免疫治療用于ES-SCLC一線治療。這不僅是全球首個針對ES-SCLC一線治療的ADC聯合免疫臨床，同時也是首個由百利天恒海外全資子公司獨立牽頭、自主主導的全球III期臨床試驗。

這一次，百利天恒并未將主要資源投入已被塔拉妥單抗主導的二線市場，而是選擇與其正面競爭ES-SCLC一線療法這塊最大的蛋糕。

當然，這并不意味著百利天恒將放棄ES-SCLC二線療法的競爭，只不過在安進"聯盟"成立后，再去死磕二線療法已然意義不大，倒不如將核心資源投入到更關鍵的一線市場之中。

其次則是"全新機制"的澤璟制藥的DLL3三抗（ZG006）。ZG006是全球首個針對DLL3靶點的三特異性抗體（DLL3×DLL3×CD3） ，具有First-in-Class的分子形式。ZG006的抗DLL3端與腫瘤細胞表面不同DLL3表位相結合，抗CD3端結合T細胞，將T細胞拉近腫瘤細胞，從而利用T細胞特異性殺傷腫瘤細胞。

在分子工程層面，ZG006通過多重結構創新實現了高效與安全的平衡：雙DLL3結合臂設計可同時針對DLL3上兩個不同位點形成協同效應；弱化CD3結合親和力可在保證T細胞有效募集的前提下降低非特異性T細胞活化風險，從源頭改善細胞因子釋放綜合征（CRS）等安全性問題。

目前， ZG006已獲得美國FDA和中國NMPA的臨床試驗許可，并被美國FDA授予孤兒藥資格認定，同時被CDE納入突破性治療品種。在2025年CSCO年會上，澤璟制藥公布了ZG006的II期臨床數據：三線及以上SCLC患者中，10mg Q2W組和30mg Q2W組的最佳緩解率（ORR）分別為60.0%和63.3%，確認的緩解率均為53.3% ，疾病控制率分別為73.3%和70.0%。ZG006對DLL3高、中和低表達的患者均表現出良好的抗腫瘤活性。

2025年12月31日，澤璟制藥宣布與全球生物制藥巨頭艾伯維就ZG006達成全球戰略合作與許可選擇權協議。艾伯維將獲得ZG006在大中華區以外市場的獨家開發與商業化權利，澤璟制藥保留大中華區全部權益。該交易首付款即達1億美元，總潛在價值超過12億美元。這一合作不僅刷新了中國創新TCE分子"出海"的重要里程碑，也再次將DLL3靶點推向SCLC治療舞臺的中心。

圖：ZG006授權合作公告

值得玩味的是，艾伯維早年引進的Rova-T（DLL3-ADC）曾因III期失敗而折戟，如今以更高昂的代價再次押注DLL3，只不過這次選擇了TCE三抗路線。

不過ZG006目前所開設的III期臨床并未覆蓋至一線療法，即使后續ZG006成功拿下了ES-SCLC二線療法，也極有可能遭到"安進聯盟"的正面對抗。盡管最終的結果猶未可知，但正面碰撞似乎已經在所難免。

除這兩家公司外，恒瑞醫藥與信達生物的DLL3 ADC亦十分值得關注。盡管他們并沒有進入到臨床III期，但卻均實現BD出海：恒瑞醫藥以7500萬美元首付款將DLL3 ADC藥物SHR-4849 授權給了美國IDEAYA Biosciences公司；信達生物則以8000萬美元首付款將DLL3 ADC藥物IBI3009授權給了羅氏。這兩款早期被授出的藥物，也極有可能成為SCLC后續競爭的“變量”。

圖：恒瑞醫藥與信達生物的DLL3授權合作

此外，先博生物的DLL3 CAR-T療法也已獲CDE受理，進一步豐富了DLL3靶點的技術路線版圖。

04 戰鼓已經擂響

DLL3靶點正經歷“諸神黃昏”，已從單一技術路線的獨角戲，演變為雙抗、ADC、三抗同臺競技的群雄逐鹿。塔拉妥單抗的先發優勢、ADC藥物的療效突破、聯合療法的壁壘構建、以及后來者對一線市場的正面沖鋒，共同勾勒出小細胞肺癌治療格局劇變的前夜。

從Rova-T的折戟沉沙到塔拉妥單抗的獲批上市，DLL3靶點走過了從備受質疑到王者歸來的曲折歷程。如今，雙抗、ADC、三抗、CAR-T等多技術路線同臺競技，聯合療法的壁壘構建與一線市場的正面沖鋒此起彼伏，一場圍繞DLL3的"軍備競賽"已然全面展開。

對于每年數十萬患者而言，這場戰爭的終局不應只是商業上的成敗，更應是生存曲線的每一次艱難上移。誰能最終加冕，答案尚未揭曉，但戰鼓已經擂響。