登上Nature后，「偉哥」抗癌再獲證據(jù)！CR：西地那非或可抑制多種癌癥轉(zhuǎn)移，聯(lián)合他汀效果更佳

題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

西地那非（Sildenafil，俗稱偉哥），是一種已上市多年的PDE5a抑制劑，主要用于治療勃起功能障礙和肺動脈高壓。其經(jīng)典藥理作用是防止cGMP水解為GMP，從而提升cGMP水平，發(fā)揮血管舒張等功能。

近年來的研究提示，這款經(jīng)典老藥或可用于癌癥治療。2025年6月，西湖大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)在國際頂刊"Nature"上發(fā)表的一篇研究表明，腫瘤會破壞樹突狀細(xì)胞中的環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）信號，抑制樹突狀細(xì)胞遷移，削弱抗腫瘤免疫，而西地那非可通過恢復(fù)cGMP水平，恢復(fù)樹突狀細(xì)胞遷移功能，顯著抑制多種腫瘤生長。

2026年7月14日，魏茨曼科學(xué)研究所在"Cancer Research"期刊上發(fā)表了一篇題為" PDE5a Inhibition Restricts Cancer Metastasis by Disrupting NPC1-Mediated Cholesterol Trafficking Through a Non-canonical cGMP-Dependent Pathway "的研究論文。

這項(xiàng)研究再次證明了西地那非的抗癌潛力，其通過阻斷癌細(xì)胞膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)，有效抑制多種癌癥轉(zhuǎn)移，結(jié)合真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，西地那非聯(lián)用他汀類藥物，可顯著延長癌癥患者生存期，為西地那非老藥新用于癌癥治療提供了有力證據(jù)。

圖源：參考文獻(xiàn)

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合小鼠體內(nèi)模型和體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌等模型中，西地那非可顯著抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

機(jī)制分析發(fā)現(xiàn)，西地那非通過抑制PDE5a酶，提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平，升高的cGMP會直接結(jié)合溶酶體上的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NPC1，占據(jù)膽固醇的結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致膽固醇無法轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)，從而在癌細(xì)胞的溶酶體中異常堆積，無法被細(xì)胞正常利用。

值得注意的是，與正常細(xì)胞相比，癌細(xì)胞溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因普遍較低，這一致命弱點(diǎn)使得癌細(xì)胞對西地那非高度敏感，其會進(jìn)一步加劇溶酶體內(nèi)膽固醇大量堆積。而正常細(xì)胞則受影響較小，這解釋了為什么西地那非在癌細(xì)胞中效果顯著。

重要的是，堆積的膽固醇會對癌細(xì)胞造成致命損傷：膽固醇是細(xì)胞膜和線粒體功能的關(guān)鍵組成部分，其可用性下降，會破壞癌細(xì)胞膜脂筏結(jié)構(gòu)和線粒體功能，直接破壞癌細(xì)胞的遷移、增殖、生存能力。

鑒于西地那非抑癌機(jī)制涉及膽固醇，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析了與他汀聯(lián)用的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同抗癌效果，西地那非阻斷溶酶體膽固醇外排，而他汀抑制膽固醇從頭合成，二者協(xié)同堵死了癌細(xì)胞獲取膽固醇的路徑。

在動物模型和體外實(shí)驗(yàn)中，西地那非聯(lián)合他汀治療，顯著抑制了癌細(xì)胞遷移和增殖。

不僅如此，研究團(tuán)隊(duì)還分析了真實(shí)世界人類數(shù)據(jù)，納入以色列最大醫(yī)療機(jī)構(gòu)Clalit Health Services中40567名男性癌癥患者（包括肺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等），結(jié)果顯示，使用西地那非的癌癥患者5年內(nèi)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低26%，西地那非與他汀聯(lián)用者5年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低31%，在糖尿病合并癌癥的患者中，聯(lián)合用藥的獲益更為突出。

最后，研究還分析了其他PDE5a抑制劑（他達(dá)拉非、伐地那非），均顯示出同樣的獲益，進(jìn)一步證實(shí)了PDE5a靶點(diǎn)的特異性。

圖源：參考文獻(xiàn)

研究指出，這項(xiàng)研究揭示了cGMP在膽固醇代謝中的一個全新、非經(jīng)典的功能，闡明了西地那非抑制癌癥轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，以及和他汀聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同抗癌效果。

盡管如此，研究人員強(qiáng)調(diào)，這是一項(xiàng)觀察性研究，尚不能直接證明因果關(guān)系，但其大量真實(shí)世界患者相關(guān)性，為未來開展前瞻性臨床試驗(yàn)提供了理論基礎(chǔ)。

綜上，這項(xiàng)研究揭示了西地那非抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的全新作用，還通過大規(guī)模真實(shí)世界人類數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，西地那非與他汀聯(lián)用可放大生存獲益。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-26-1818