VisuTrack用戶(hù)文章丨寧波大學(xué)劉昱團(tuán)隊(duì)揭示抑制 GSDMD為戒毒治療提供新思路

甲基苯丙胺（冰毒）會(huì)導(dǎo)致大腦發(fā)生細(xì)胞焦亡，進(jìn)而加劇成癮行為。

基于此，寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院劉昱研究團(tuán)隊(duì)在《Brain Behavior and Immunity》雜志發(fā)表了“Inhibition of GSDMD-dependent pyroptosis decreased methamphetamine self-administration in rats”揭示了抑制GSDMD依賴(lài)性細(xì)胞焦亡可減少大鼠的甲基苯丙胺自身給藥行為。

本研究發(fā)現(xiàn)，甲基苯丙胺（METH）可通過(guò)激活NLRP1/Cas?1/GSDMD通路引發(fā)細(xì)胞焦亡，升高VTA和NAc腦區(qū)多巴胺水平。阻斷GSDMD膜孔形成或抑制GSDMD表達(dá)，能顯著降低METH的強(qiáng)化與動(dòng)機(jī)效應(yīng)并減少多巴胺釋放。提示GSDMD可作為治療METH成癮的潛在靶點(diǎn)。

圖一 甲基苯丙胺自身給藥誘導(dǎo)大鼠VTA和NAc發(fā)生GSDMD依賴(lài)性細(xì)胞焦亡

研究發(fā)現(xiàn)，甲基苯丙胺（METH）自身給藥會(huì)引發(fā)大鼠腦內(nèi)兩個(gè)關(guān)鍵獎(jiǎng)賞區(qū)域：腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）和伏隔核（NAc）中的細(xì)胞焦亡。這種焦亡依賴(lài)于GSDMD蛋白，并通過(guò)NLRP1/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路激活。

行為上，接受METH的大鼠明顯更頻繁地觸碰“主動(dòng)孔”（與藥物輸注關(guān)聯(lián)的孔），而對(duì)照組（生理鹽水）大鼠對(duì)左右兩孔的觸碰沒(méi)有偏好。此外，METH組大鼠每天的藥物輸注次數(shù)逐漸增加，說(shuō)明形成了穩(wěn)定的成癮行為。

分子檢測(cè)顯示，與對(duì)照組相比，METH組大鼠在VTA和NAc中，NLRP1、Caspase-1、IL-1β、GSDMD及其活性片段GSDMD-N的蛋白和mRNA。

圖二 DSF 阻斷 GSDMD，減輕細(xì)胞焦亡

研究人員在固定比率（FR1）和漸進(jìn)比率（PR）程序下，于大鼠自身給予METH前24小時(shí)，腹腔注射不同劑量雙硫侖（DSF）或溶劑DMSO。

結(jié)果顯示，F(xiàn)R1程序下的給藥次數(shù)、PR程序下的斷點(diǎn)主要受METH劑量影響。在另一組使用50 mg/kg DSF的實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)R1程序下輸注次數(shù)主要由METH劑量決定；PR程序下則受劑量與治療交互作用顯著影響，分析表明，METH為0.05和0.75 mg/kg時(shí)，DSF組斷點(diǎn)顯著低于DMSO組，0.1 mg/kg時(shí)無(wú)明顯差異。各組大鼠在METH自我給藥前后的運(yùn)動(dòng)距離無(wú)顯著差異。

以上結(jié)果說(shuō)明，DSF可顯著降低甲基苯丙胺的強(qiáng)化作用與動(dòng)機(jī)效應(yīng)。

圖三 選擇性阻斷VTA和NAc中的GSDMD減少了大鼠的自身給藥行為

為了更深入地了解阻斷GSDMD對(duì)甲基苯丙胺自身給藥（METH SA）的影響，作者分別向大鼠的VTA或NAc注射了對(duì)照病毒和GSDMD干擾病毒。通過(guò)熒光顯微鏡驗(yàn)證了VTA和NAc中的病毒感染位點(diǎn)。

在VTA顯微注射實(shí)驗(yàn)中，rAAV-shGSDMD組每節(jié)次的METH輸注次數(shù)顯著低于基線組和rAAV-NC對(duì)照組。同樣，在NAc顯微注射實(shí)驗(yàn)中，rAAV-shGSDMD組每節(jié)次的METH輸注次數(shù)也顯著低于基線組和rAAV-NC組。此外，曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)（）顯示：向VTA或NAc顯微注射病毒并未影響各組間的運(yùn)動(dòng)距離。

總結(jié)

作者的研究結(jié)果表明，GSDMD依賴(lài)性的細(xì)胞焦亡導(dǎo)致了甲基苯丙胺使用障礙關(guān)鍵腦區(qū)： VTA和NAc中多巴胺水平的升高。本研究為闡明甲基苯丙胺強(qiáng)化效應(yīng)和動(dòng)機(jī)效應(yīng)背后的神經(jīng)化學(xué)機(jī)制提供了新證據(jù)。阻斷GSDMD及其介導(dǎo)的膜孔形成，可能是開(kāi)發(fā)治療甲基苯丙胺使用障礙藥物的一個(gè)極具潛力的靶點(diǎn)。

文章來(lái)源：

https://doi.org/10.1016/j.bbi.2024.05.040

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