遼寧
全球每年新發癌癥病例接近2000萬，其中相當一部分患者對現有免疫療法響應欠佳。mRNA疫苗技術因新冠疫情的考驗而加速成熟，如今正被迅速轉向腫瘤治療領域，針對黑色素瘤、肺癌、膀胱癌等多種癌癥的臨床試驗已在推進中。然而，這類疫苗如何精準“喚醒”免疫系統，尤其是如何調動殺傷性T細胞攻擊腫瘤，其中的關鍵環節尚未被完全解析。
日前，一篇發表在國際雜志Nature上題為“mRNA vaccines engage unconventional pathways in CD8 T cell priming”的研究報告中，來自圣路易斯華盛頓大學醫學院的一項新研究揭示了其中的一個意外機制：mRNA癌癥疫苗并不依賴單一“主力”免疫細胞，而是動用了藏于幕后的“替補隊員”，且兩者均可獨立發揮抗腫瘤作用。
這項研究中，研究人員聚焦于一類名為樹突狀細胞的免疫“哨兵”，傳統觀點認為，樹突狀細胞的一個特定亞型——cDC1，是呈遞抗原給殺傷性T細胞的核心執行者，在病毒感染或傳統蛋白疫苗中，cDC1憑借其獨特的交叉呈遞能力被認為不可或缺，但針對mRNA-LNP（脂質納米顆粒）疫苗，這一假設是否成立，此前并無定論。
為驗證這一點，研究人員構建了特異性缺失cDC1細胞的小鼠模型，并給予mRNA癌癥疫苗免疫。結果令人意外：即便沒有cDC1，小鼠仍然產生了強勁的T細胞反應，并能成功清除移植的肉瘤腫瘤。顯然，另有“援軍”填補了空缺。進一步追蹤發現，這支“替補”正是cDC2細胞—過去被認為主要負責輔助性T細胞活化，在殺傷性免疫中并不被寄予厚望。
更精細的實驗揭示，cDC2激活T細胞的方式與傳統路徑迥異，它并不直接攝取mRNA并自行生產抗原，而是通過一種被稱為“交叉著裝”（cross-dressing）的間接途徑—先從其他非造血細胞表面“借用”已經加工好的肽段-MHC-I分子復合物，再將其呈遞給T細胞。這一過程依賴于I型干擾素信號，并且獨立于經典的cDC1依賴的交叉呈遞通路。換句話說，mRNA疫苗同時駕馭了兩條獨立的抗原呈遞線路：一條由cDC1主導，另一條由cDC2通過“交叉著裝”完成。兩者均可獨立啟動抗腫瘤免疫應答，且各自激活的T細胞在分子表型上存在細微差異，暗示它們在免疫應答中可能扮演互補角色。
這項發現糾正了長期以來“唯cDC1論”的認識偏差，也解釋了為何mRNA疫苗在臨床前和早期臨床中表現出的免疫原性，有時超出基于傳統抗原呈遞理論的預期。值得注意的是，研究還指出，通過“交叉著裝”途徑，mRNA疫苗甚至可能激活針對非疫苗編碼抗原的T細胞，這為疫苗誘導的免疫應答廣度提供了新的解釋維度。
對于處于研發快車道上的mRNA癌癥疫苗而言，這份“備用方案”的存在無疑是一則利好消息。它意味著即便腫瘤微環境或個體免疫狀態導致某一樹突狀細胞亞群功能受損，另一亞群仍可能“補位”支撐免疫應答，從而提升了疫苗策略的穩健性。同時，這一機制也為后續優化疫苗配方、調整給藥方案或聯合免疫檢查點抑制劑提供了明晰的生物學依據，例如，如何協同激活cDC1和cDC2兩條路徑，或如何增強“交叉著裝”的效率，都可能成為疫苗效能提升的突破口。
當然，該研究基于小鼠模型，人類免疫系統中樹突狀細胞亞群的功能分工更為復雜，cDC2的異質性也可能影響其“替補”效能。但至少，科學家不再將mRNA疫苗的抗癌希望全部押注在單一細胞類型上，兩條腿走路，總比單腳跳要穩當得多，對于正翹首以盼新一代癌癥療法的患者和臨床醫生來說，這個隱藏在免疫系統深處的“雙保險”機制，無疑增添了多一分信心和底氣。
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來源| 生物谷
校稿| Alice編審| Hide / Blue sea
編輯 設計| Leon
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