民族藥理: 中國藥科大學(xué)揭示祛風(fēng)宣痹方通過靶向STING/HIF-1α/糖酵解軸減輕HDM誘導(dǎo)的過敏性哮喘

【寫在前面】：本期推薦的是由中國藥科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院附屬江寧中醫(yī)院（南京江寧中醫(yī)醫(yī)院）、中國藥科大學(xué)中藥學(xué)院中國-楊森天然保健品研究聯(lián)合實驗室等研究團(tuán)隊合作近期發(fā)表于Journal of Ethnopharmacology(IF6.8）的一篇文章，揭示祛風(fēng)宣痹方通過靶向STING/HIF-1α/糖酵解軸減輕HDM誘導(dǎo)的過敏性哮喘。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Qufeng xuanbi formula attenuates HDM-induced allergic asthma by targeting the STING/HIF-1α/glycolysis axis

民族藥理學(xué)相關(guān)性

祛風(fēng)宣痹方（QFXBF）是一種用于治療哮喘樣呼吸系統(tǒng)疾病的中藥方劑，已顯示出抗哮喘活性。然而，它是否通過先天免疫代謝調(diào)節(jié)來減輕過敏性氣道重塑仍然未知。

研究目的

本研究旨在確定QFXBF是否通過靶向STING/HIF-1α/糖酵解軸來緩解屋塵螨（HDM）誘導(dǎo)的過敏性氣道炎癥和重塑，并評估其成分蓋草素對STING介導(dǎo)的免疫代謝信號的特異性抑制潛力。

材料與方法

通過鼻內(nèi)致敏和激發(fā)，在雄性C57BL/6小鼠中建立HDM誘導(dǎo)的過敏性哮喘模型，然后在12.5、25和50℃時口服QFXBF?g/kg/天或地塞米松2?mg/kg/天。評估氣道高反應(yīng)性、肺組織病理學(xué)、粘液分泌、膠原沉積、α-SMA表達(dá)、BALF和血清中的炎癥介質(zhì)以及糖酵解代謝指標(biāo)。BSMC在5℃時用IL-4和LPS刺激?ng/mL，并在2、4和8時用QFXBF處理?mg/mL。進(jìn)行細(xì)胞增殖、遷移、葡萄糖消耗、乳酸產(chǎn)生、RT-qPCR、蛋白質(zhì)印跡和免疫熒光，以評估氣道平滑肌活化和代謝重編程。進(jìn)一步使用肺組織轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析、STING過表達(dá)、HIF-1α藥理學(xué)抑制、基于LC-MS/MS的蓋草素鑒定、分子對接和分子動力學(xué)模擬來研究STING/HIF-1α/糖酵解軸和蓋草素潛在的STING靶向活性。

結(jié)果

QFXBF顯著降低了HDM攻擊小鼠的氣道高反應(yīng)性、炎癥浸潤和膠原沉積，同時支氣管肺泡灌洗液和血清中的哮喘相關(guān)標(biāo)志物減少。QFXBF還下調(diào)了肺組織中STING、HIF-1α和關(guān)鍵糖酵解酶的mRNA和蛋白質(zhì)水平。在IL-4+LPS刺激的BSMCs中，QFXBF劑量依賴性地抑制增殖和遷移，減少葡萄糖利用和乳酸積累，同時抑制STING/HIF-1α和糖酵解相關(guān)因子。從機制上講，QFXBF通過抑制STING來降低HIF-1α活性和糖酵解通量。基于液相色譜的分析表明，蓋茶素是QFXBF的生物可利用成分。在STING過表達(dá)的BSMCs中，tectrigenin顯著降低了STING的表達(dá)、增殖活性和乳酸代謝，支持STING抑制作為QFXBF的關(guān)鍵藥理學(xué)基礎(chǔ)。

結(jié)論

QFXBF可以通過抑制STING/HIF-1α介導(dǎo)的糖酵解程序來緩解過敏性重塑。Tectorigenin可能作為一種潛在的STING抑制劑，破壞先天免疫代謝信號，為QFXBF衍生的哮喘治療策略提供機制支持。

圖文摘要

【前言】

過敏性哮喘是一種慢性炎癥性氣道疾病，其特征是2型免疫反應(yīng)、粘液高分泌和氣道壁進(jìn)行性結(jié)構(gòu)重塑。在環(huán)境誘因中，屋塵螨（HDM）是一種主要的室內(nèi)過敏原，與疾病發(fā)作、加重和持續(xù)癥狀密切相關(guān)。盡管吸入性糖皮質(zhì)激素和生物制劑改善了臨床結(jié)果，但很大一部分患者仍然控制不佳或出現(xiàn)不良反應(yīng)，這突顯了基于機制的治療策略的必要性。

祛風(fēng)宣痹方（QFXBF）是一種臨床中藥方劑，基于祛風(fēng)、化痰、平喘的傳統(tǒng)原理開發(fā)用于治療哮喘樣呼吸系統(tǒng)疾病。作為一種現(xiàn)代臨床制劑，QFXBF的幾個核心成分已被證明具有治療呼吸系統(tǒng)疾病的傳統(tǒng)適應(yīng)癥。根據(jù)《中國藥典》及相關(guān)藥材記載，麻黃、苦杏和地龍，傳統(tǒng)上用于治療咳嗽、喘息、痰和哮喘樣癥狀。特別是，麻黃-杏仁中藥藥對被視為治療冷誘導(dǎo)哮喘的經(jīng)典中藥組合，麻黃堿生物堿和苦杏仁苷有助于平喘、抗炎和鎮(zhèn)咳作用。基于這一傳統(tǒng)理論，QFXBF已在臨床實踐中使用多年，并已發(fā)展成為醫(yī)院批準(zhǔn)的制劑平消口服液，批準(zhǔn)號為蘇藥制字Z0400538。先前的研究表明，QFXBF可以減輕過敏性鼻炎-哮喘癥狀，抑制哮喘相關(guān)的氣道粘液分泌，并通過免疫和ERK相關(guān)途徑改善氣道重塑。然而，QFXBF是否調(diào)節(jié)過敏性哮喘中缺氧相關(guān)的先天免疫代謝途徑尚不清楚。

在本研究中，我們采用HDM誘導(dǎo)的過敏性哮喘小鼠模型、IL-4+LPS刺激的人支氣管平滑肌細(xì)胞、STING功能獲得策略和分子對接分析，以確定QFXBF和tectrigenin是否通過抑制STING相關(guān)的HIF-1α依賴性糖酵解重編程來緩解過敏性氣道重塑。這些研究旨在確定哮喘中STING-HIF-1α代謝軸，并為QFXBF衍生干預(yù)措施的治療開發(fā)提供機制基礎(chǔ)。

【結(jié)果部分】

1.QFXBF可改善HDM引發(fā)的哮喘表型，包括 AHR 、炎癥及氣道重塑。

2.QFXBF抑制IL-4+LPS誘導(dǎo)的BSMC肌纖維母細(xì)胞分化、增殖和遷移。

3.QFXBF抑制HDM誘導(dǎo)的哮喘小鼠肺組織STING/HIF-1α/糖酵解軸的激活。

4.QFXBF可抑制IL-4+LPS刺激的BSMCs中刺痛信號/HIF-1α通路的激活及糖酵解重編程。

5.STING過表達(dá)促進(jìn)HIF-1α依賴性糖酵解重編程，這被HIF-1α抑制（YC-1）所消除。

6.HPLC-MS/MS分析鑒定QFXBF和小鼠血清中的刺芒柄花素tectorigenin。

7.STING和構(gòu)造tectorigenin相互作用的計算機表征。

8.Tectorigenin可逆轉(zhuǎn)由刺突蛋白過表達(dá)引起的支氣管平滑肌細(xì)胞（BSMCs）糖酵解激活及促重塑表型。

9.Tectorigenin可抑制由刺痛信號過度表達(dá)驅(qū)動的BSMCs中HIF-1α/糖酵解通路的激活。

【結(jié)論與討論】

QFXBF通過減少氣道高反應(yīng)性、炎癥和體內(nèi)重塑，以及抑制BSMC的增殖、遷移和代謝重編程，緩解了HDM誘導(dǎo)的過敏性哮喘。從機制上講，這些效應(yīng)與STING的抑制和隨后HIF-1α依賴性糖酵解激活的減弱有關(guān)。Tectorigenin是QFXBF的生物可利用成分，在體外抑制STING驅(qū)動的糖酵解激活和促重塑表型，支持其作為代表性STING靶向化合物的作用。總的來說，這些發(fā)現(xiàn)揭示了QFXBF抗哮喘作用的免疫代謝機制，并強調(diào)了STING相關(guān)的糖酵解重塑是過敏性氣道疾病的潛在治療靶點。

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