顛覆注射降脂針！默沙東全球首款口服PCSK9獲批，國內(nèi)上市申請已受理

7月16日，全球首款口服PCSK9抑制劑在美國獲批了；更令人期待的是，這款新藥已經(jīng)通過了中國的上市申請的受理，正在等待獲批。

PCSK9抑制劑之所以成為全球降脂領(lǐng)域最矚目的賽道，是因為和大家最熟悉的他汀，貝特類等傳統(tǒng)降脂藥相比，其降脂力度更強(qiáng)，而且可以大幅降低LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）“壞膽固醇”。此外，對于純合子/雜合子家族性高膽固醇血癥、他汀不耐受、他汀最大劑量仍不達(dá)標(biāo)的極高危患者，PCSK9抑制劑是幾乎唯一的強(qiáng)效解決方案，解決了長期無藥可用的臨床痛點。

01、默沙東拿下首個口服PCSK9，降脂藥賽道迎拐點

我國18歲及以上居民血脂異常總體患病率高達(dá)35.6%，超4億成人存在血脂代謝異常；包括，LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）高，這也是心梗、腦梗的首要元兇。

而受限于他汀療效瓶頸、不良反應(yīng)與依從性問題，國內(nèi)極高危患者LDL-C達(dá)標(biāo)率不足20%，推動新型降脂藥發(fā)展。

PCSK9是醫(yī)藥史上少數(shù)從人類遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)到成藥路徑高度閉環(huán)的靶點，從源頭上就奠定了其成藥價值與市場預(yù)期。

2003年，法國科學(xué)家?Catherine Boileau?團(tuán)隊與加拿大科學(xué)家?Nabil G. Seidah?團(tuán)隊在《Nature Genetics》上聯(lián)合發(fā)表里程碑論文，首次報道?PCSK9基因的功能獲得性突變與一種新型常染色體顯性家族性高膽固醇血癥（FH3型）直接相關(guān)。

這一發(fā)現(xiàn)揭示了?第三個調(diào)控LDL-C的關(guān)鍵基因?。此外，同期研究發(fā)現(xiàn)，部分人群攜帶?PCSK9功能缺失突變，其LDL-C水平比常人低40%，心血管疾病風(fēng)險下降88%，這為“抑制PCSK9即可安全降脂”提供了?人類遺傳學(xué)證據(jù)?。

此次獲批的是全球首款口服PCSK9抑制劑，現(xiàn)有其他PCSK9療法均為注射劑型。

這款藥由默沙東研發(fā)的大環(huán)肽藥物，通用名恩利西肽（Enlicitide），商品名Lipfendra；以每日口服20毫克的劑量，用于降低成人高膽固醇血癥患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平；本次獲批的適應(yīng)癥同時覆蓋雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者。

默沙東發(fā)言人向醫(yī)藥行業(yè)媒體透露，該藥物可室溫儲存，在美國的售價折扣前為每月315美元（單日定價10.5美元，以30天完整療程為計價標(biāo)準(zhǔn)）；并計劃通過直接面向患者的TrumpRx平臺銷售。這個價格約為美國市面上其他PCSK9產(chǎn)品的一半。

分析師普遍預(yù)測，Enlicitide的年銷售峰值將達(dá)到50億美元。默沙東期望這款藥物能夠填補(bǔ)其王牌抗癌藥可瑞達(dá)（Keytruda）專利到期后的營收缺口，去年可瑞達(dá)營收達(dá)317億美元，占公司全年總營收的55%。

而全球首款獲批的含金量，直接給默沙東在二級市場帶來一波利好，當(dāng)日收盤其股價上漲3%，迫近歷史新高。

其實在口服PCSK9抑制劑賽道，默沙東一直與阿斯利康一爭高低。目前，阿斯利康同靶點口服藥物laroprovstat（研發(fā)代號AZD0780）仍處于3期臨床試驗階段。

此次默沙東略勝一籌，是因為Enlicitide通過FDA局長國家優(yōu)先憑證（CNPV）項目加速完成審評獲批。

該項目針對符合美國國家衛(wèi)生優(yōu)先方向的藥物，將審評周期從6-12個月大幅壓縮至1-2個月。入選該項目的產(chǎn)品通常具備創(chuàng)新性突破、可滿足重大未被滿足的臨床需求，或能夠強(qiáng)化本土制藥產(chǎn)能。

但Enlicitide也有局限性，服藥前需禁食8小時，服藥后需間隔30分鐘才可進(jìn)食。這套有些嚴(yán)苛的用藥方案，引發(fā)了市場對患者用藥依從性的擔(dān)憂。而阿斯利康A(chǔ)ZD0780在空腹或飯后都可以靈活服藥，或具有后來居上的潛力。

此次FDA的獲批決定是基于其兩項3期臨床試驗數(shù)據(jù)。試驗結(jié)果顯示，治療24周時，與安慰劑組相比，Enlicitide可使HeFH患者普通高膽固醇血癥患者的LDL-C水平分別降低56%與59%。

Enlicitide已完成的3項III期研究：

CORALreef HeFH研究：在雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）成人患者中，Enlicitide降低LDL-C水平的能力優(yōu)于安慰劑，降幅分別為-58.1%%和+2.6%（P<0.001），數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義。

CORALreef Lipids研究：在高膽固醇血癥患者中，Enlicitide降低LDL-C水平的能力優(yōu)于安慰劑，降幅分別為-57.1%和+3.0%（P<0.001），數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義。

CORALreef AddOn研究：在高膽固醇血癥患者中，Enlicitide降低LDL-C水平的能力優(yōu)于其他口服非他汀類藥物（依折麥布、貝派度酸、依折麥布+貝派度酸），降幅為-64.6%、-36.0%、-56.7%、-28.1%（P<0.001），數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義。

此外，默沙東表示，Enlicitide可降低動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）相關(guān)的致動脈粥樣硬化脂蛋白水平，驗證這一臨床獲益的臨床試驗仍在開展中。

02、中國市場注射劑鏖戰(zhàn)正酣，口服藥或重塑市場

十年前，全球首款PCSK9抑制劑（注射劑）獲批，但受定價與用藥可及性、（注射劑）依從性等限制，這類藥物初期的臨床應(yīng)用與市場滲透率均不及預(yù)期。

目前全球最暢銷的三款PCSK9抑制劑（注射劑）是，安進(jìn)的依洛尤單抗2025年全球銷售額30.16億美元，同比增長36%；諾華的英克司蘭2025年全球銷售額11.98億美元，同比增長57%；銷售額排名第三的是賽諾菲/再生元的阿利西尤單抗。

中國市場已獲批7款，均為注射劑。2026年新版醫(yī)保目錄落地，6款PCSK9靶向降脂藥被納入醫(yī)保報銷范圍。

依洛尤單抗上市后售價為1298元/支，年治療費(fèi)用超3萬；納入醫(yī)保后，降到了283元/支，年治療費(fèi)用均降到了萬元以下。銷售額也開始飛速增長，2025年全終端醫(yī)院銷售額超25億。也是中國市場目前賣的最好的PCSK9抑制劑。

cr：摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)統(tǒng)計

托萊西單抗是首個國產(chǎn)PCSK9抑制劑，也在2025年正式可實行醫(yī)保報銷后，一年就達(dá)到了5億的銷售額。

諾華全球首款siRNA超長效降脂藥物英克司蘭鈉注射液，通過小干擾RNA（siRNA）技術(shù)，精準(zhǔn)靶向肝臟細(xì)胞內(nèi)的PCSK9 mRNA，從源頭阻斷PCSK9蛋白的合成，只需半年注射一次，國內(nèi)于2023年上市，近萬元一針堪稱“天價”。同樣經(jīng)過醫(yī)保談判，2025年國談后英克司蘭價格降到了2790元/支，次年治療費(fèi)用不到6000元。

得慢病者得全球制藥市場。慢病藥物占全球處方藥銷售額?70%以上?，其中?代謝類（糖尿病/肥胖）、免疫、心血管?三大領(lǐng)域合計貢獻(xiàn)超40%。

PCSK9抑制劑面向的是全球規(guī)模最大的慢病賽道之一心血管，需求剛性且滲透率仍處低位。據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)，中國PCSK9抑制劑市場預(yù)計2030年將擴(kuò)大至100億元，成長空間廣闊。

相較于注射劑，口服藥更容易被患者接受也使用更便利。

7月9日，CDE網(wǎng)站顯示，默沙東的口服PCSK9抑制劑恩利西肽在華申報上市，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥或混合型血脂異常。鑒于目前還沒有其他產(chǎn)品申報，因此，恩利西肽或許也將成為中國首款上市的口服PCSK9抑制劑，且大概率會進(jìn)國家醫(yī)保。

在注射劑競爭逐漸白熱化下，口服藥將開辟出新路徑。