多肽藥物設(shè)計(jì)迎來AI助攻？

導(dǎo)語(yǔ)：近幾年生命科學(xué)領(lǐng)域持續(xù)不斷迎來技術(shù)突破，其中AlphaFold引發(fā)了高度關(guān)注。這個(gè)由DeepMind開發(fā)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)AI，被很多人稱為“蛋白質(zhì)界的GPS”。不過它的作用可不僅限于此，另一個(gè)重要領(lǐng)域：多肽藥物的設(shè)計(jì)，也出現(xiàn)了AlphaFold的身影。

一、多肽的“千面之美”為什么預(yù)測(cè)它這么難？

多肽藥物是什么？簡(jiǎn)單來說，就是由幾個(gè)到幾十個(gè)氨基酸組成的短鏈蛋白質(zhì)分子，通過精巧的設(shè)計(jì)，它們能鎖定身體里特定的受體，從而調(diào)控生理功能。從降血糖的GLP-1受體激動(dòng)劑（司美格魯肽就是屬于這一類），到抗菌肽、抗癌肽，多肽藥物已經(jīng)成為制藥界的新星。

然而，給想要精確地“畫出”多肽的結(jié)構(gòu)，可沒那么容易。

與那些結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的大蛋白不同，一個(gè)短肽在溶液中可能同時(shí)處于十幾種甚至幾十種不同的構(gòu)象中，讓人摸不著頭腦。

2026年7月，中國(guó)海洋大學(xué)的劉魯寧教授聯(lián)合上海交大團(tuán)隊(duì)在《Biotechnology Advances》上發(fā)表的一篇綜述，向我們生動(dòng)地展示了這個(gè)難題：

“許多治療性肽僅在結(jié)合靶點(diǎn)時(shí)才呈現(xiàn)功能性構(gòu)象，而這些功能構(gòu)象往往是低概率狀態(tài)，靜態(tài)預(yù)測(cè)可能完全遺漏它們。”

這就是問題所在：傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方法是給多肽拍一張“靜態(tài)照片”，而多肽本質(zhì)上是一張“l(fā)ive圖”。

圖1 治療性肽的構(gòu)象異質(zhì)性及其對(duì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的影響

二、從AF1到AF3：一場(chǎng)進(jìn)化之旅

隨著結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的要求越來越高，AlphaFold模型也在持續(xù)不斷地進(jìn)化升級(jí)。

圖2 AlphaFold模型及其衍生模型的時(shí)間線與架構(gòu)演進(jìn)

AlphaFold2中引入的Invariant Point Attention（IPA）機(jī)制是一個(gè)“神來之筆”，它將蛋白質(zhì)骨架視為剛體集合，實(shí)現(xiàn)了一種名為SE(3)等變的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，讓模型能夠模擬出原子在三維空間中的精確排布。

圖3 使用AlphaFold預(yù)測(cè)和設(shè)計(jì)肽-受體復(fù)合物的工作流程

三、AlphaFold在多肽藥物研發(fā)中的四大應(yīng)用場(chǎng)景1.GPCR-肽系統(tǒng)

GPCR（G蛋白偶聯(lián)受體）是最大的藥物靶點(diǎn)家族。研究團(tuán)隊(duì)利用AlphaFold2結(jié)合同源建模，成功解析了Nociceptin/NOP受體的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，全復(fù)合物CαRMSD<1.0?，這已經(jīng)達(dá)到了原子級(jí)別的精度。基于此，他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了微摩爾級(jí)別的拮抗劑。

2.免疫檢查點(diǎn)

通過AlphaFold2預(yù)測(cè)PD-L1/肽抑制劑復(fù)合物，研究者在細(xì)胞系中顯著降低了PD-1/PD-L1的水平，實(shí)現(xiàn)了免疫激活，這對(duì)癌癥免疫治療意義重大。

3.MHC-肽復(fù)合物

MHC分子是免疫系統(tǒng)的“情報(bào)呈遞員”。AlphaFold流程在數(shù)百個(gè)I/II類MHC-肽復(fù)合物上實(shí)現(xiàn)了CαpRMSD約0.77?的表現(xiàn)，為新生抗原鑒定和免疫原性肽篩選提供了高通量解決方案。

4.環(huán)肽設(shè)計(jì)

環(huán)肽通過頭尾環(huán)化或二硫鍵形成閉環(huán)，結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，但也更難預(yù)測(cè)。基于AlphaFold-Multimer開發(fā)的HighFold2，針對(duì)含非天然氨基酸的環(huán)肽實(shí)現(xiàn)了中位Cα RMSD=1.891?的出色表現(xiàn)。

圖4 藥物系統(tǒng)中肽-靶標(biāo)相互作用的計(jì)算預(yù)測(cè)

四、靜態(tài)照vs.live照AlphaFold的局限性

盡管AlphaFold取得了驚人成就，但它有一個(gè)根本性局限：它輸出的仍然是靜態(tài)的、單一的（或少數(shù)幾個(gè)）高置信度構(gòu)象。

綜述中也毫不避諱地指出：

“AlphaFold的pLDDT置信度評(píng)分主要反映結(jié)構(gòu)一致性，而非功能特性，與實(shí)驗(yàn)測(cè)量的結(jié)合親和力或生物活性往往相關(guān)性較差。”

此外，多肽藥物研發(fā)中常見的化學(xué)修飾（環(huán)化、D-氨基酸替代、脂化等）對(duì)提升多肽的體內(nèi)穩(wěn)定性和生物利用度至關(guān)重要，但AlphaFold對(duì)非天然氨基酸的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性顯著下降。

更關(guān)鍵的是，AlphaFold無法直接估算結(jié)合自由能、解離動(dòng)力學(xué)等能量參數(shù)，而這些恰恰是藥物設(shè)計(jì)中“篩選候選分子”的核心指標(biāo)。

五、未來之路：混合工作流才是答案

那么，AlphaFold在多肽藥物設(shè)計(jì)中的這條路該如何走通呢？

這篇綜述提出了一個(gè)清晰的“混合工作流”策略，這也是未來多肽藥物研發(fā)的參考標(biāo)準(zhǔn)：

1.AlphaFold：快速生成高置信度的靜態(tài)結(jié)構(gòu)框架

2.分子動(dòng)力學(xué)（MD）模擬：在初步結(jié)構(gòu)周圍探索構(gòu)象系綜

3.自由能計(jì)算：用能量函數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)構(gòu)象進(jìn)行熱力學(xué)排序

4.增強(qiáng)采樣算法：識(shí)別低豐度但功能相關(guān)的結(jié)合態(tài)

5.實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：用NMR、X射線晶體學(xué)或冷凍電鏡驗(yàn)證關(guān)鍵預(yù)測(cè)

文章還提到了另一個(gè)值得關(guān)注的方向“IDPFold模型”，它能夠直接從序列預(yù)測(cè)無序蛋白的構(gòu)象系綜，捕捉傳統(tǒng)靜態(tài)模型遺漏的動(dòng)態(tài)特征。這可能成為下一代AlphaFold的發(fā)展方向。

結(jié)語(yǔ)：

從2018年AlphaFold1的初試啼聲，到2024年AlphaFold3的全原子建模，這場(chǎng)持續(xù)了近十年的“蛋白質(zhì)折疊革命”正在引發(fā)多肽藥物研發(fā)領(lǐng)域的新一輪革命。

GPS無法生成最便捷的道路讓我們走，而是指導(dǎo)我們?cè)撊绾巫撸瑯樱珹lphaFold也無法取代實(shí)驗(yàn)，而是讓我們?cè)诔霭l(fā)之前就清楚地知道路該怎么走。就像這篇綜述的結(jié)論說的那樣：

“當(dāng)與MD模擬、界面評(píng)分指標(biāo)和高通量篩選整合時(shí)，AlphaFold預(yù)測(cè)能有效支持早期藥物發(fā)現(xiàn)中的候選分子優(yōu)先排序和先導(dǎo)化合物優(yōu)化。”

未來的多肽藥物研發(fā)，將是一個(gè)計(jì)算與實(shí)驗(yàn)深度融合的有機(jī)體。AlphaFold不再是孤立的預(yù)測(cè)工具，而將成為整個(gè)流程中的中流砥柱。

這，或許就是AI制藥最令人期待的圖景。

參考文獻(xiàn)：

Zhang B, Zhu J, Cheng HF, et al. AlphaFold-based peptide structure prediction: Opportunities, limitations, and future directions[J]. Biotechnology Advances, 2026, 92: 108977.

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