Cell Metab｜適度補充蛋氨酸的低氨基酸飲食可改善老年小鼠的健康壽命

撰文 | 阿童木

飲食干預是衰老研究中最經典、也最復雜的方向之一。熱量限制、蛋白限制、蛋氨酸限制、模擬禁食飲食和生酮飲食等策略，都曾在不同模型中顯示出改善代謝健康或延長壽命的潛力（詳見BioArt報道：； ）。然而，真正適合長期執行的健康壽命干預，并不能只關注體重下降或某一代謝指標。對于老年個體而言，過度減重、瘦體重減少和衰弱增加同樣可抵消代謝獲益。因此，一個理想的飲食模式需同時滿足幾個條件：減少肥胖和代謝疾病風險，延緩衰老相關功能下降，盡量避免肌肉和力量損失，并具有長期可持續性【1】。

傳統長壽地區的飲食為這一問題提供了重要線索。沖繩、部分地中海地區等傳統長壽地區的飲食通常以植物性食物為主，動物蛋白攝入相對較低，富含蔬菜、豆類、薯類和橄欖油等食物【2】。這類飲食模式與較高預期壽命相關，但在老年階段，較低蛋白或氨基酸攝入也可能引發對瘦體重下降、肌肉功能下降和衰弱風險的擔憂（詳見BioArt報道：）。如何在低蛋白帶來的代謝獲益和維持機體功能之間取得平衡，仍是一個需要實驗驗證的問題。

近日，南加州大學Valter D. Longo實驗室等在Cell Metabolism雜志在線發表了題為Methionine-supplemented longevity diet increases growth hormone, GLP-1, and FGF21; reduces frailty; and promotes healthspan的研究文章。該研究比較了標準飲食、西方飲食、生酮飲食、模擬禁食飲食和低氨基酸長壽飲食對老年小鼠的影響。結果顯示，西方飲食和生酮飲食增加脂肪量和衰弱，而適度補充蛋氨酸的低氨基酸長壽飲食可減少脂肪、改善胰島素敏感性、升高FGF21和GLP-1，并降低衰弱程度。

研究者使用遺傳背景多樣的HET3小鼠，在20月齡（大致相當于人類60至65歲）開始飲食干預，評估老年階段飲食對健康壽命的影響。實驗組包括標準飲食、西方飲食、生酮飲食、長壽飲食、適度補充蛋氨酸的長壽飲食，以及周期性模擬禁食飲食。其中，長壽飲食模擬傳統地中海和沖繩飲食特點，主要由蔬菜、豆類、薯類、橄欖油和少量魚粉組成，總氨基酸水平較低。由于最初的低氨基酸長壽飲食會導致體重快速下降，研究者進一步適度補充蛋氨酸，形成LDMM飲食。需要注意的是，LDMM并不是傳統意義上的蛋氨酸限制飲食。它的總氨基酸水平約為標準飲食的一半，但蛋氨酸水平高于典型蛋氨酸限制飲食，用于避免過度體重下降和潛在衰弱。

首先，研究者比較了不同飲食對體重、脂肪量和代謝指標的影響。西方飲食和生酮飲食均導致老年小鼠脂肪量增加。值得注意的是，研究中的生酮飲食并非由高度加工食物構成，而是包含堅果、橄欖油、魚、蛋和白肉等相對健康的食物來源；但在老年小鼠中，這種高脂、極低碳水并含動物來源蛋白的飲食仍帶來不利影響。相比之下，LDMM顯著降低脂肪量，而且沒有造成瘦體重丟失。周期性模擬禁食飲食也改善部分代謝指標，但LDMM在減脂和改善血糖控制方面表現更為突出。與此同時，間接測熱實驗提示，LDMM小鼠體重下降并不是簡單由熱量攝入減少造成。相反，LDMM組小鼠的熱量攝入并未降低，說明這種飲食的代謝效應更可能來自營養組成，尤其是氨基酸構成的改變。

對于老年動物而言，減脂并不必然等同于健康改善。研究者進一步評估小鼠衰弱指數、握力和轉棒表現。結果顯示，西方飲食顯著增加衰弱程度，生酮飲食也在部分指標上表現不利。相比之下，LDMM組小鼠衰弱指數較低，并在轉棒實驗和體重校正后的握力測試中表現更好。這說明LDMM不僅改善代謝狀態，也有助于維持老年小鼠的身體功能。

壽命實驗則顯示，LDMM對健康壽命的影響比對總壽命更明確。在雌性小鼠中，LDMM相較于西方飲食和模擬禁食飲食延長中位壽命，但相對于標準飲食并未顯示顯著延壽效果；在雄性小鼠中，各組壽命差異也不顯著。因此，作者較為謹慎地認為，從20月齡才開始LDMM干預，對健康壽命具有明顯促進作用，但對總體壽命的影響有限。未來仍需在更早年齡開始干預，以判斷其是否具有更強的延壽潛力。

機制上，由于肝臟是營養感應、糖脂代謝和內分泌因子調控的重要器官，因此作者重點關注肝臟變化。LDMM處理后，老年小鼠肝臟轉錄組發生明顯改變，其中Fgf21顯著上調，PPAR信號和脂肪酸代謝相關通路被激活。血液檢測進一步顯示，LDMM升高FGF21、GLP-1和生長激素，同時降低IGF-1。FGF21是一種主要由肝臟產生的代謝激素，可響應營養壓力并調節脂質代謝和胰島素敏感性。使用FGF21敲除小鼠后，LD/LDMM誘導的體重下降、脂肪減少和血糖/胰島素敏感性改善明顯受損，說明FGF21是LDMM飲食代謝效應的重要介質。

研究者還進一步檢驗了蛋氨酸水平的作用。適度補充蛋氨酸可以穩定體重，并保留低氨基酸飲食帶來的代謝獲益；但當蛋氨酸補充到標準飲食水平時，體重下降、FGF21升高、GH升高和IGF-1降低等效應被逆轉。相比之下，提高亮氨酸到標準飲食水平并不能同樣逆轉這些表型。這提示，在這種低氨基酸飲食框架中，蛋氨酸水平可能是決定代謝獲益與衰弱風險之間平衡的重要變量。

最后，作者基于Nurses’ Health Study、Nurses’ Health Study II和Health Professionals Follow-up Study三項隊列隨訪中點的數據，進行了橫斷面再分析。結果顯示，動物蛋白攝入最高的人群雖然在總熱量、含糖飲料和酒精攝入等方面看似更健康，但超重/肥胖和2型糖尿病患病率更高，并伴隨更高蛋氨酸攝入。相比之下，植物蛋白攝入較高者的超重/肥胖患病率較低，蛋氨酸攝入也未同步升高；不過其2型糖尿病患病率仍高于植物蛋白最低組，只是增幅低于高動物蛋白組。作者也明確指出，這類橫斷面分析不能證明蛋氨酸導致肥胖或糖尿病，只能與動物實驗共同提示，高動物蛋白中富含的蛋氨酸和其他必需氨基酸，可能參與相關代謝風險。

總體而言，這項研究并不是簡單支持“蛋白越少越好”，也不是簡單否定蛋氨酸。相反，它強調氨基酸組成和劑量的重要性。過高的動物蛋白和蛋氨酸攝入可能削弱低氨基酸飲食的代謝獲益；但過低的蛋氨酸水平又可能導致過度體重下降和衰弱風險。適度補充蛋氨酸的低氨基酸、植物性為主的長壽飲食，可能在減脂、改善代謝和維持身體功能之間取得更合理的平衡。對于衰老營養學而言，這項研究提示，未來的蛋白質推薦或許不應只關注總量，還需要進一步考慮不同氨基酸的組成、來源和個體化需求。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.05.015

制版人： 十一

參考文獻

1. Longo, V.D., and Anderson, R.M. (2022). Nutrition, longevity and disease: From molecular mechanisms to interventions.Cell185, 1455–1470.

2. Tsugane, S. (2020). Why has Japan become the world’s most long-lived country: insights from a food and nutrition perspective.Eur. J. Clin. Nutr.75, 921–928.

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